微信直播

转移性结直肠肿瘤的抗EGFR治疗|AME《结直肠癌规范化诊疗》连载012

Published at: 2015年第1卷第S1期

关键词:

编者按:《结直肠癌规范化诊疗:国际进展与中国实践荟萃》一书,汇编了 40 余名欧美顶尖医疗机构、世界知名结直肠癌权威专家综述;邀请国内一线临床工作者进行编译并提供了 20 余例极富特色的中国典型病例。秉承一贯「欲穷千里目,快乐搞学术」的理念,「AME 科研时间」平台将定期推出该书的章节试读,敬请关注。

摘要

结直肠癌仍位居美国最常见肿瘤之列,也是高致死性肿瘤。近10年转移性结直肠癌的治疗进步明显,患者生存率较以往提高了3倍;针对表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂等分子靶向治疗药物对之贡献明显。在治疗更为精细的时代,KRAS基因突变有助于预测EGFR单抗耐药,并进一步富集潜在获益的患者。与之相反,BRAF基因突变状态似乎并不能预测EGFR单抗的疗效。以PI3K,c-met或 IGF-1R等为靶点的药物被认为可逆转EGFR抑制剂抵抗,目前也正在开发中。 EGFR抑制剂在转移性结直肠癌中显示了单药抗肿瘤活性。除西妥昔单抗联合FOLFOX方案外,EGFR单抗与其他标准化疗方案配伍似乎均可产生协同效应。临床前研究结果显示,与标准化疗方案配伍用于一线治疗中EGFR抑制剂与VEGF抑制剂疗效相似。皮肤毒性仍是限制EGFR临床应用的障碍,但包括局部使用美满霉素或强力霉素等策略可有助于减轻皮疹的严重度。

引言

结直肠癌(CRC)在西方国家中是造成癌症死亡的第二大原因,,美国每年因结直肠死亡人口约5万(1)。1999年-2006年间,结直肠癌发病率和死亡率有所下降,这与外科手术及辅助治疗的进步,以及普遍开展早期肿瘤筛查有关。在结直肠癌患者群体中,约20%为转移性结直肠癌(mCRC),未治疗者中位总生存时间(OS)为7个月(2),而即便接受治疗,此类患者的5年生存率仅为10%(3);常见的转移部位包括肝脏、淋巴结、肺和腹膜。

近年来肿瘤生物学及遗传学研究的不断深入,促进了分子靶向治疗的发展,同时也提高了化疗药物的疗效。5-氟尿嘧啶(FU)用于治疗CRC已逾60年,1996来,另外有8个药物被批准用于治疗晚期结直肠癌,其中5个是分子靶向治疗药物。

以表皮生长因子受体为靶点

表皮生长因子受体(EGFR)是一种分子量为170kDA的受体酪氨酸激酶,是人表皮生长因子受体(HER)或ErbB家族的成员之一。EGFR也被称为I型受体酪氨酸激酶或ErbB1/HER1;该家族的其他成员还包括ErbB2 (HER2/neu)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)(4)。

对胃肠道上皮细胞而言,表皮生长因子(EGF)是一种强力的促分裂因子,可刺激胚胎的肠道上皮细胞增殖;此外,还可显著促进原代培养的结肠上皮细胞生长(4)。EGFR表达于多种上皮来源的肿瘤细胞表面,是首个作为肿瘤治疗靶点的分子(5)。第一个抗EGFR药物问世于1980年,历经20余年努力方获上市。

EGFR由细胞外的配体结合域、跨膜段,以及胞内的酪氨酸激酶域组成。除与EGF或TGF-alpha等配体结合外,EGFR亦可与ErbB家族的其他成员结合,形成同质或异质二聚体,引致胞内酪氨酸激酶段自主磷酸化,从而激活MAPK通路、PI3K/Akt通路和Jak2/Stat3通路等下游信号通路;最终刺激肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤侵袭及肿瘤血管新生。EGFR的过表达或结构性激活,与多种肿瘤发生的信号级联反应相关,其中最重要者为RAS/RAF/MAPK通路(5)。RAS蛋白是位于EGFR下游的一种丝氨酸-苏氨酸激酶。EGF、EGFR、TGF-alpha在结直肠癌中的表达率高达60-80%(4,6,7),且上述分子的过表达与较短的无病生存期和总生存期相关(8-11)。

西妥昔单抗与帕妥木单抗

药物概述及作用机制

EGFR抑制剂的作用机制包括:(I) 在DNA合成前期,造成G1期阻滞,影响细胞增殖周期;(II)下调VEGF等促血管生成因子,抑制肿瘤血管生成;(III)减少基质金属蛋白酶合成,抑制肿瘤细胞侵袭和转移;(IV)增强细胞毒药物疗效,促进细胞凋亡(12)。

西妥昔单抗是一种嵌合型IgG-1单克隆抗体,最初于2004年2月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于难治性mCRC的治疗。2012年7月,基于van Cutsem等完成的一项III期临床研究结果,该药物获批与5-FU、醛氢叶酸、伊立替康(FOLFIRI)方案联合,用于mCRC的一线治疗,详见下文(13)。西妥昔单抗与EGFR的结合力,远高于EGF和TGF-α等EGFR天然配体。通过阻断配体结合域,与其他配体竞争性结合EGFR,进而阻断因配体结合导致的EGFR酪氨酸激酶活性(14)。直接阻断EGFR活性是西妥昔单抗抗肿瘤的主要机制;其他还可能包括抗体介导的细胞毒性效应(ADCC)、受体内化等(图1)。ADCC效应需依赖细胞FcrR与单抗的相互作用,继而激发包括激活自然杀伤细胞(NK)细胞、单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和粒细胞在内参与的天然免疫反应。携带某些特异性FcγR多态性位点(FCGR2A-H131R,FCGR3A-V158F)者,对西妥昔单抗的反应率高于其他人(15)。ADCC效应的确切临床贡献迄今尚不清晰,包括与来那度胺等药物合用等方法来放大该效应而产生临床疗效等尝试,始终是研究热点。受体内化可明显下调细胞表面的受体数量,从而影响EGFR活化(16)。

1 EGFR抑制剂三种可能的作用机制:(I)阻断EGFR结合其他配体,并抑制下游效应;(II)西妥昔单抗能诱导免疫效应细胞产生抗体依赖的细胞毒效应,导致细胞裂解;(III)结合EGFR抑制剂后,受体内化、表达下调(引自Ciardello et al. EGFR antagonists in cancer treatment. N Engl J Med 2008;358:1160-74.)。

西妥昔单抗每周给药,起始剂量为400 mg/m2静脉滴注至少2小时,之后每周予250 mg/m2,静脉滴注至少1小时。该药物半衰期约为112小时(范围:63-230小时)(17),一项丹麦的小样本药动学研究结果显示,每2周给予500 mg/m2西妥昔单抗静脉注射在药动学方面与单周给药方案无明显差异,疗效和安全性数据与单周给药的历史数据相似(18),NCCN指南认可了西妥昔单抗的单周用法和双周用法(19)。

帕尼单抗是一种重组的全人源化IgG-2 kappa型单克隆抗体,在EGFR表达的荷瘤小鼠模型上显示了良好的单药治疗活性,且因其免疫原性更小,反复多次给药也不诱导抗体产生(20)。2006年9月,帕尼单抗被美国FDA批准单药治疗晚期结直肠肿瘤。鉴于ADCC效应的产生基于抗体亚型,IgG-2型单抗诱导ADCC效应较弱,故该药物的作用机制主要是阻断EGFR受体及通过受体内化而发挥作用(图1),帕尼单抗被批准单药使用,每2周一次6 mg/kg 静脉输注,该药半衰期约 7.5天(范围:3.6-10.9天)(21)。

西妥昔单抗和帕尼单抗的体内清除均靠受体内化,故肝肾功能不全者无需减量。

生物标志物

KRAS (Kirsten ras)基因属鼠ras基因家族,定位于染色体12p12.1;2006年研究发现KRAS基因突变状态可预测EGFR靶向治疗疗效(22)。Lievre等研究了30例接受西妥昔单抗治疗的肿瘤患者,其中11例有临床疗效。同时用直接测序法检测KRAS、BRAF、PI3KCA基因突变状态及原位杂交技术检测EGFR基因拷贝数。在11例有临床反应者中,未发现KRAS基因突变;而在19例无临床反应者中,13例呈KRAS基因突变。所测标本中未发现BRAF突变,PIK3CA 第9外显子突变者仅2例(7%); EGFR拷贝数增加者仅3例,且与临床反应相关(P=0.004)(22)。KRAS基因突变的常见位点包括第2外显子的第12、第13和第61号密码子突变。另一大样本研究结果显示,37%的KRAS突变发生于第12和第13号密码子,6.6%的突变发生于第8,9,10,15,16,19,20和25号密码子(23)。自2006年Lievre的结果发表以来,多项研究结果均显示了KRAS基因突变状态与疗效的关系,验证了KRAS基因突变状态预测疗效的价值(24-31)。2008年11月,KRAS基因突变检测被写入NCCN指南(19)。值得指出的是,EGFR基因突变可作为酪氨酸激酶抑制剂治疗肺癌的疗效预测标志物,但此类突变罕见于结直肠癌(32)。

在开发其他分子标志物方面,有研究结果提示BRAF基因突变状态难以预测EGFR单抗疗效(33),但也有研究结果提示BRAF突变状态是判断预后而非抗EGFR治疗的指标(25)。EGFR蛋白表达,最初被认为是预测抗EGFR治疗的标志物,故早期的抗EGFR治疗研究均将肿瘤细胞有EGFR蛋白表达作为入组标准。一项回顾性分析及II期临床研究结果发现,对EGFR低表达甚至无表达者中,同样可观察到抗EGFR治疗的疗效,提示EGFR蛋白表达不能作为抗EGFR单抗治疗的入选条件(34,35)。

有研究发现,EGFR基因拷贝数可能与接受EGFR抑制剂治疗患者的预后相关,但结果并不一致。近期一项meta分析结果确实发现EGFR基因拷贝数增加与接受EGFR抑制剂二线治疗者的生存期延长相关(HR 0.60, 95% CI, 0.47-0.75),但在一线治疗中并未显示此类相关性(36)。然而,鉴于EGFR基因拷贝数通常与免疫组织化学染色检测到的EGFR蛋白高表达通常呈正相关,因此EGFR拷贝数有可能并不直接提示EGFR阻断治疗的疗效。

即便对KRAS野生型转移性结直肠癌患者,EGFR单抗治疗不一定都有疗效。2008年发表了一项荟萃8个临床研究的meta分析,计算了KRAS检测的敏感性与特异性,发现KRAS突变检测的特异性为0.93,但敏感性仅为0.47;提示仍有必要在KRAS野生型患者中深入发掘新的疗效预测标志物(37)。EGAPP工作组近期公布了用于EGFR抑制剂疗效预测的KRAS基因突变检测操作推荐,指出尽管有足够的临床证据支持第12号和第13号密码子突变状态作为疗效预测标志物的价值;但对其他罕见的KRAS突变位点而言(如第61号密码子),证据尚显不足。即便第13号密码子突变的疗效预测价值仍存争议(后文详述)。该推荐还指出,BRAF、NRAS、PIK3CA、PTEN或AKT蛋白表达缺失等作为指导EGFR抑制治疗的疗效预测标志物,尚缺乏足够证据(38)。

在原发灶和转移灶中,KRAS基因突变状态是否一致?近期一项荟萃19个临床研究,纳入986例原发灶和转移灶检测结果的meta分析显示,KRAS突变状态在原发灶与转移灶一致率高达 94.1%(95% CI,88.3-95.0%),但原发灶与转移淋巴结的一致性略低,为81.3%(95% CI,69.6-97.4%);提示应尽量避免检测转移淋巴结的KRAS突变状态(39)。NCCN 指南推荐,原发灶或转移灶均可用于检测KRAS基因突变状态(19)。

KRAS基因突变状态是一种阴性疗效预测标志物,即只能筛出不能从EGFR抑制治疗中获益的患者;避免了潜在毒性和不必要的费用。但KRAS基因野生型患者也并非对EGFR抑制治疗都有获益,故仍需探索相关的阳性疗效预测标志物。

近期临床研究结果(仅限于KRAS基因野生型者)

最早的两项研究开展于KRAS基因突变检测时代之前,结果显示,与最佳支持治疗相比,西妥昔单抗(40)和帕妥木单抗(41)组的无进展生存曲线特征非常相似,表现为两条曲线延迟分离,提示某种生物标志物可能解释此类现象。后来发现,在结直肠癌组织中有40%的KRAS基因突变。2006年,KRAS基因突变的临床重要性被认可后,研究者回顾分析了相关临床研究数据,进一步验证了KRAS基因突变状态检测的重要性(表1)。

西妥昔单抗

第一项研究结果显示了西妥昔单抗单药用于晚期结直肠癌的疗效,与最佳支持治疗相比,西妥昔单抗明显提高了KRAS基因野生型患者的ORR(13% 比 0%),延长了PFS(3.7月 比 1.9月,P<0.001)和OS(9.5月 比 4.8月,P<0.001);该研究未设计疾病进展后的组间交叉(24)。

第一项将EGFR抑制剂与化疗联合,用于晚期结直肠肿瘤的研究是2004年发表的BOND研究,该研究同样开展于KRAS基因检测时代之前。以往接受过含伊立替康方案化疗进展的mCRC患者,二线接受伊立替康联合西妥昔单抗治疗后,ORR达22%,PFS 为4.1月,OS为8.6月,而接受西妥昔单抗单药治疗组的数据则相应为 ORR 10.8%,PFS 1.5月,OS 6.9月(42)。该研究并未检测KRAS基因突变状态。上述研究显示,EGFR抑制剂可能具有对原化疗药(伊立替康)的“再次致敏”效应。

CRYSTAL研究是西妥昔单抗迄今最大样本量的临床研究,评价了FOLFIRI方案联合西妥昔单抗用于晚期结直肠癌一线治疗的价值(13)。2011年公布的更新数据显示,KRAS基因野生型的晚期结直肠癌患者在FOLFIRI方案的基础上,加用西妥昔单抗可明显提高反应率(57.3% 比 39.7%,P<0.001),延长中位PFS (9.9月 比 8.4月,P=0.0012)和中位OS(23.5月 比 20.0月,P=0.0093)(25)。基于上述结果,FDA于2012年7月批准西妥昔单抗联合FOLFIRI方案用于晚期结直肠癌一线治疗的适应症。此外,EPIC研究随机化了1298例以往接受过含奥沙利铂方案化疗的晚期结直肠癌患者,分别给予伊立替康或伊立替康联合西妥昔单抗。回顾性分析了其中300例有KRAS基因突变状态者的数据,发现KRAS基因突变率为36%。KRAS野生型患者的PFS明显长于KRAS基因突变型者(4.0 月 比 2.8月,P=0.095),但RR和OS相似。在KRAS野生型患者中,未行西妥昔单抗组和非西妥昔单抗组的疗效比较(43)。

数个III期研究结果显示,西妥昔单抗联合含奥沙利铂方案并未产生明显生存获益。COIN(27)研究和NORDIC VII(28)研究均未显示明确生存获益(表1),这与OPUS等显示西妥昔单抗可延长中位PFS的II期临床研究结果不一致(26)。值得指出的是,上述临床研究使用了较新的方案,COIN临床研究使用了改良FOLFOX6(5-FU 400 mg/m2团注,5-FU 2,400 mg/m2静脉持续输注46 h,醛氢叶酸 400 mg/m2,奥沙利铂85 mg/m2,每2周重复)或CAPOX方案(卡培他滨 1,000 mg/m2,bid, 口服两周,奥沙利铂 85 mg/m2静脉滴注,每3周重复);而NORDIC VII研究则使用了FLOX方案(5-FU 500 mg/m2团注,叶酸60 mg/m2,第1-2天,奥沙利铂85 mg/m2第一天静脉滴注,每2周重复);OPUS研究使用FOLFOX4方案(5-FU 400 mg/m2团注,醛氢叶酸 200 mg/m2,5-FU 600 mg/m2静脉持续输注,第1-2天,奥沙利铂85 mg/m2,每2周重复)。COIN 研究是一项随机对照的III期临床研究,纳入1,630例晚期结直肠癌患者,随机分组后分别接受 mFOLFOX6/CAPEOX(A组)、mFOLFOX6/CAPEOX联合西妥昔单抗(B组)、间断性化疗组(C组)。在KRAS野生型者中,A组与B组比较,ORR显著提高(57% 比 64%,P=0.049),但PFS(8.6月 vs. 8.6月)和OS(17.9月vs. 17.0月)未见明显延长(27)。在近期的ASCO会议上,报告了423例入组OPUS研究或COIN研究的KRAS野生型患者数据,显示联合使用西妥昔单抗可提高RR (OR 1.87, 95% CI, 1.07-3.28)并延长PFS (HR 0.69, 95% CI, 052-0.92),但OS未见明显改善(HR 0.90, 95% CI, 0.73-1.11)(44)。基于以上结果,NCCN指南去除了西妥昔单抗联合含奥沙利铂方案的推荐(19),尽管部分欧洲国家仍保留了该推荐(45)。

帕尼单抗的第一项研究结果证实了其单药用于耐药的晚期结直肠癌患者优于最佳支持治疗。该研究随机化了463例患者,其中57%为KRAS野生型者,在此类患者中,西妥昔单抗组较最佳支持治疗组的ORR明显提高 (17% vs. 0%),PFS(12.3周vs. 7.3 周)和OS(8.1月vs. 7.6月, HR 0.67, 95% CI, 0.55-0.82)也获明显延长(29)。另一项随机化的III期临床研究(20050181)则探索了FOLFORI联合帕尼单抗用于晚期结直肠癌二线治疗的价值,该研究将PFS和OS作为共同的主要终点指标。入组的1,186例患者中,597例为KRAS野生型。结果显示,化疗联合帕尼单抗组的ORR提高(35% vs. 10%)、PFS延长(5.9月vs. 3.9月),但OS未明显延长(14.5月vs. 12.5 月)(30)。III期临床研究PRIME研究则评价了FOLFOX4方案联合帕尼单抗用于mCRC一线治疗的疗效,发现尽管两组ORR无明显差异(55% vs. 48%, P=0.068),但化疗联合帕尼单抗组的PFS明显延长(9.6月vs. 8.0月,P=0.02),OS有延长趋势(23.9月vs. 19.7月,P=0.072)。2013年ASCO会议公布的更新数据显示,接受帕尼单抗治疗的KRAS野生型患者OS明显优于单用化疗组(HR 0.78, 95% CI, 0.62-0.99)(46)。与20050181的研究结果不同,PRIME研究结果显示,在KRAS突变型患者中,如使用帕尼单抗联合FOLFOX方案, PFS显著缩短(HR 1.29,P=0.02)(31)。帕尼单抗联合使用FOLFOX方案用于晚期肠癌一线治疗的适应症,只在美国以外的地区获得注册。然而,欧洲ESMO指南和NCCN 指南均推荐帕尼单抗单药、或联合FOLFOX/FOLFIRI、或联合伊立替康单药使用(19,45)。

联合使用EGFR单抗和VEGF单抗

基于较多的临床前数据及一项小样本II期随机研究(BOND-2)的阳性结果(该研究比较了西妥昔单抗联合贝伐珠单抗加减伊立替康的疗效,但入组对象KRAS基因突变状态不明)(47),开展了2项大样本的III期临床研究(48,49),旨在评价标准化疗联合双重信号通路阻断(贝伐珠单抗联合西妥昔单抗/帕尼单抗)治疗晚期结直肠肿瘤的疗效。III期研究CAIRO-2研究随机化了755例初治的mCRC患者,分别接受CAPEOX联合贝伐珠单抗、CAPEOX联合贝伐珠单抗和西妥昔单抗治疗,主要终点指标为PFS,同时评估KRAS基因突变状态。结果显示,对KRAS基因野生型患者而言,在标准细胞毒药物联合贝伐珠单抗的基础上,再加西妥昔单抗仅提高了RR,未显著延长PFS和OS,且毒性反应明显增加。另一方面,对KRAS突变型患者加用西妥昔单抗,OS反而缩短(48)。另一项纳入1,053例患者的III期临床研究PACCE结果显示,在FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗的基础上,加用帕尼单抗,在KRAS野生型患者和突变型患者中,PFS和OS均缩短且毒性增加(49)。此外,西妥昔单抗与标准FOLFOX方案联合,用于肠癌辅助治疗的III期临床研究结果显示,在毒性增加的基础上,未见临床获益(50)。

EGFR抑制剂与VEGF抑制剂的比较

EGFR抑制剂最早获批单药用于化疗失败患者,当时并未明确其联合化疗用于一线、二线或三线治疗的疗效。两项2期随机临床研究比较了在化疗基础上,联合使用帕尼单抗或贝伐珠单抗的疗效。该研究结果公布于2013年1月的美国临床肿瘤协会胃肠肿瘤年会(ASCO-GI)上。PEAK临床研究入组了285例KRAS野生型mCRC患者,结果显示,改良FOLFOX6方案联合帕尼单抗组的PFS为10.9月,而联合贝伐单抗组的PFS为10.1月(HR 0.87,P=0.35);帕尼单抗组OS尚未达到,而贝伐单抗组为25.4月(HR 0.72,P=0.14)。两组的治疗中断率无差异(24% vs. 27%),3/4度不良事件发生率相似(86% vs. 76%)(51)。SPIRITT研究则入组182例以往接受过贝伐单抗联合奥沙利铂为基础方案失败、且KRAS基因为野生型的患者,随机接受FOLFIRI联合帕尼单抗或贝伐单抗的二线治疗,结果显示,两组中位PFS(7.7月 vs. 9.2月,HR 1.01)和OS (18.0月 vs. 21.4月,HR 1.06)均类似,但帕尼单抗组的RR更高(32% vs. 19%)(52)。

随机对照研究CALGB 80405 比较了西妥昔单抗或贝伐单抗联合化疗在一线治疗中的疗效(53),该研究结果将于2013年底公布。3期临床FIRE-3研究则比较了FOLFIRI方案联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗一线治疗mCRC的疗效,该研究结果将在2013年ASCO会议上公布(54)。根据作者自身单位的经验,以往化疗方案的线数并不显著影响后续接受帕尼单抗治疗的中位生存时间,这与其他的研究数据一致(55)。

仅有肝脏转移者的治疗

EGFR抑制剂在仅有肝转移的mCRC患者治疗中的最大价值,是将原本无法切除或临界可切除的肿瘤,转化为可切除。II期临床研究(CELIM研究)评价了西妥昔单抗联合以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案,用于初始无法切除的结直肠癌肝转移患者(定义:病灶数目5个或者5个以上,技术上不可切除或切除后残余肝组织不足以代偿,肝动脉/门静脉分支浸润或肝静脉浸润)的疗效,结果显示,FOLFOX联合西妥昔单抗组客观缓解率为68%,FOLFIRI联合西妥昔单抗组为57%,R0切除率也获明显提高(38% vs. 30%)。鉴于该研究并未设立无西妥昔单抗的单用化疗组,故EGFR抑制剂在此类患者中的确切获益程度,仍有待明确(56)。尽管如此,明显提高的RR仍提示了该方案的有效性,可用于KRAS野生型、仅限于肝转移的mCRC患者。CRYSTAL研究显示了类似结果,与FOLFIRI组相比,KRAS基因野生型患者接受FOLFIRI联合西妥昔单抗组的手术切除率和R0切除率有所提高(手术切除率7.9% vs. 4.6%,P=0.0633,R0切除率为5.1% vs. 2.0%,P=0.0265)(25)。2012年欧洲肿瘤年会上公布的一项II期临床研究,随机化了116例KRAS基因野生型患者,分别给予mFOLFOX6/FOLFIRI联合或不联合西妥昔单抗。结果显示,两组RR分别为66% 和 33%,R0切除率分别为31%和9%。西妥昔单抗组接受转移灶切除术后患者的中位OS达到46.6月(57)。

所有的KRAS突变都一样?

近期公布的结果提示,并非所有的KRAS突变都预示对EGFR抑制剂的耐药。最近的一项基于CRYSTAL和OPUS研究的回顾性分析结果显示,携带密码子G13D突变的肿瘤患者,仍可从西妥昔单抗治疗中获得RR的提高和PFS的延长(58)。另一项帕尼单抗研究的回顾性分析结果显示,不同基因类型的第12和第13号密码子突变者,从帕尼单抗治疗中的获益程度也不相同(59)。一项荟萃7个EGFR抑制剂研究的meta分析结果显示,携带第13号密码子突变、其他类型KRAS突变和KRAS野生型患者,从抗EGFR治疗中获得的总体反应率分别为 25.2%、17.6%和42.6%(59);而PFS则分别为6.4月、4.1月和6.6月,OS分别为14.6月、11.8月和17.3月。第13号密码子突变率为6.6%。对第13号密码子突变携带者,EGFR抑制剂作为二线治疗的疗效优于其用于一线治疗的疗效(60)。因此携带G13D突变的KRAS基因突变患者,有可能从EGFR抑制剂治疗中获得的反应率高于携带其他类型KRAS突变的患者。尽管如此,仍需考虑上述有限获益的基础上,患者付出的毒性代价和高昂的治疗费用。鉴于此,NCCN指南并未推荐将EGFR抑制剂用于13D突变患者(19)。PRIME研究的基因组学分析研究结果将在2013年的ASCO会议上公布,包括KRAS基因第3外显子、第4外显子、NRAS基因第2、3、4号外显子,以及BRAF基因第15号外显子分析。现有结果显示,帕尼单抗对任何KRAS突变者,均未显示获益,BRAF基因突变状态无疗效预测价值(46)。

EGFR抑制剂治疗进展者,可否从另一抑制剂中获益

对西妥昔单抗治疗后疾病进展者,能否从后续的帕妥木单抗治疗中获益,迄今仍未明了;反之亦然。两项前瞻性研究的结果存在明显分歧。这些小样本研究提示西妥昔单抗治疗进展后,帕尼单抗可否带来临床获益的重要决定因素,可能是患者先期是否从西妥昔单抗治疗中明显获益。Metges等报告了32例以往接受过西妥昔单抗联合伊立替康治疗者在疾病进展后使用帕尼单抗的疗效。发现以往在西妥昔单抗治疗中反应明显者,接受后续帕尼单抗的反应率更高(54% 比 7.7%)(61)。Wadlow等报告了一项纳入20例患者的II期临床研究,均为西妥昔单抗治疗进展后使用帕尼单抗者,未见明显临床反应率,45%的患者疾病稳定,中位PFS为1.7月,中位OS为5.2月(62)。笔者所在单位的回顾性分析结果显示,以往从西妥昔单抗治疗中有临床获益者(ORR或疾病稳定),从后续的帕尼单抗治疗中获益的比例为71%(55)。鉴于上述研究样本量有限,且缺乏随机对照结果,故EGFR抑制剂用于疾病进展后的跨线治疗策略,并未被NCCN指南等推荐(19)。

EGFR抑制剂的毒性:朋友还是敌人

两种EGFR单抗的毒性反应均包括皮疹、指甲改变、疲劳感、粘膜炎、恶心呕吐、腹泻,输液反应等。西妥昔单抗是人鼠嵌合性IgG1的单抗,发生输液反应的不良反应比例略高【基于北卡罗来纳州和田纳西州地区的数据,西妥昔单抗的发生率高达22%(63),而帕尼单抗则小于1%(30)】。EGFR抑制剂联合FOLFIRI方案的临床研究结果所报道的毒性,总结于表2。

皮疹是EGFR单抗非常常见的不良反应,多出现于治疗前4周;其发生机制已有相关报道(64)。一项荟萃10个临床研究,纳入920例接受帕尼单抗治疗患者的毒性分析结果见表3。治疗相关不良事件的发生率为94%,其中20% 为3度以上毒性。总体而言,约12%的患者因毒性而中断治疗;输液反应发生率仅为4例(0.3%)(65)。

STEPP(帕尼单抗皮肤毒性评价方案)研究是一项II期临床研究,旨在评价预防皮肤毒性发生的方法。患者随机分组接受预防性或应对性皮肤治疗,治疗方案为FOLFIRI联合帕尼单抗(6 mg/kg,每2周重复)对比伊立替康单药联合帕尼单抗(9 mg/kg,每3周重复)。预防性皮肤治疗策略包括使用皮肤湿润剂、防晒霜、1%氢化可的松软膏以及强力霉素,每天两次。与对照组相比,预防性治疗组发生2度以上皮肤毒性者的比例降低一半以上(29%比62%)(64)。

电解质紊乱,尤其是低镁和(或)低钙血症,被认为与EGFR抑制剂阻断了肾脏EGFR信号通路有关,甚者可持续到停药后8周。故有必要进行相关电解质水平的监测,并持续到停药后8周,并酌情补充相应电解质(17,21)。

EGFR抑制剂的第一个临床研究结果提示,皮肤毒性程度可能与疗效提高相关。西妥昔单抗或帕尼单抗相关皮疹的发生及其严重程度,与OS延长相关。Peeters等发现,发生2-4度皮肤毒性者的OS较1度皮肤毒性者明显延长(7.9月比5.6月,HR 0.60,P=0.0033)。这个研究中,91%的患者发生1度及以上皮肤毒性,其中69%的患者发生2-4度皮肤毒性(66)。

EVEREST是一项I/II期临床研究,将伊立替康耐药患者再接受标准剂量西妥昔单抗(起始剂量为400 mg/m2,然后每周给予250 mg/m2)联合伊立替康治疗,21天后皮疹程度未超过1度者,随机分为剂量增加组和标准剂量组。在157例患者中,89例在治疗21天后被随机化,剂量的增加根据Cmax和曲线下面积(AUC)等药动学数据计算;该组患者发生2度以上皮疹的比例升高。在KRAS野生型患者中,剂量增加组的反应率为43%,而标准剂量组则为30%(治疗开始阶段即出现皮疹者的RR为42%);但PFS和OS未见明显差异。2/3度皮肤毒性、腹泻、低镁血症和皮肤干燥等在剂量增加组更多见,但输液反应未见升高(67)。

部分接受西妥昔单抗的患者可发生输液反应。北卡罗来纳州和田纳西州报告,发生3-4度超敏反应者的比例高达22%。所有的输液反应均发生于首次输液(63)。其机制可能与半乳糖-alpha-1,3-半乳糖特异性IgE的产生相关,也可能与上述地区某些动物或植物相关的特异性抗原产生交叉反应相关(68);CRYSTAL研究报道其他地区发生3-4度输液反应的比例仅为2.3%(25)。作为全人源化的单抗,帕尼单抗引起的输液反应发生率不到1%(30)。

耐药机制

KRAS基因突变可造成MAPK信号通路的持续激活,导致EGFR抑制剂的耐药。即便在KRAS野生型患者中,也仅有40-60%者可从EGFR单抗治疗中获益(10-20%退缩,30-40%稳定)。甚者,即便是肿瘤退缩者最终仍可发生疾病进展。EGFR单抗的耐药机制总结于图2。研究者正试图寻找EGFR抑制剂的疗效预测标志物。mCRC中发生PIK3CA突变和PTEN丢失的比例分别为~15% 和20%;继而导致PIK3/AKT/mTOR信号通路的持续激活,而后者路是对抗细胞凋亡和维持细胞生存的关键通路(69)。PIK3/Akt/mTOR通路可由包括IGF-R1、IGR-2、HER-2、HER-3、HER-4等受体激活,也可通过MAP激酶通路在两条信号通路间发挥串话作用而激活。部分研究结果显示,PIK3CA突变和(或)PTEN丢失可预测EGFR抑制剂疗效(70-73),但并非所有研究都得到类似结果(74,75)。因入组病例数不多,且缺少相关性检测的验证,故价值有限。截止目前,最大规模的一项研究收集了1022例肿瘤组织,显示仅PIK3CA第20外显子(编码激酶结构域)突变具有疗效预测价值,而第9外显子突变(编码螺旋结构域)则否。仅约20%的PI3KCA突变发生于第20外显子,而68.5%的突变发生于第9外显子。PTEN表达状态作为疗效预测标志物的价值并未受到关注(76)。上述研究结果提示,PIK3/Akt/mTOR通路状态在EGFR抑制治疗起始阶段就无效者中,有一定价值。

EGFR抑制剂的可能耐药机制。

部分研究者则聚焦于EGFR抑制治疗期间继发耐药的机制。Montagut等报道,在10例接受西妥昔单抗治疗期间发生疾病进展者中,2例有EGFR 胞外段结构域突变(S492R),该结构的变异,影响了西妥昔单抗与EGFR结合,但不影响帕尼单抗与EGFR结合(77)。Misale等对EGFR抑制剂治疗期间发生疾病进展患者的组织标本进行了KRAS基因深度测序,在10例患者中发现了6例KRAS基因的二次突变。其原因可能与治疗期间的继发性突变有关,也可能与治疗筛选了KRAS突变克隆相关(78)。

IGF-1R表达上调见于50-90%的mCRC,且与预后不良相关。IGF-1R通路异常可使肿瘤细胞躲避EGFR抑制介导的死亡,其机制可能与IGF-1R与EGFR形成异二聚体,激活PI3K通路相关。IGF-1过表达则可能与KRAS野生型患者中发生的西妥昔单抗耐药相关(79)。HER-3过表达在mCRC中的比例为30-80%,与EGFR抑制剂耐药相关(80);其机制可能与PI3K/Akt通路激活相关。MET过表达见于多数mCRC患者,无论KRAS突变状态,该基因过表达可与EGFR通路促进CRC细胞生长相关(81)。临床前证据显示,MET与HER-3的偶联可导致肺癌细胞株中PI3K/Akt通路的持续激活,而无需依赖EGFR通路(82)。

此外,EGFR抑制剂耐药的机制,也可能与药物筛选出原本耐药的亚克隆相关。目前已经清楚有多种不同机制通过激活PI3K/Akt通路和维持肿瘤细胞生存而参与耐药。该领域目前是研究热点。

总结

EGFR抑制是mCRC总体治疗策略的重要组成部分。在日益强化精细治疗的时代,KRAS基因突变有助于预测抗EGFR治疗的耐药,并有助于聚焦于更多潜在获益的患者。尽管这是一个很大的进步,但将此类价格昂贵且具有潜在毒性的治疗用于更加精选的患者,并产生更好的临床获益,仍需继续努力。BRAF基因突变状态似乎并不具疗效预测价值;临床期待开发更多的阳性疗效预测标志物。此外,必须深入研究EGFR抑制剂耐药的分子机制,以进一步富集人群,提高疗效。以PI3K、c-met、HER-3或、IGF-1R等为靶点的药物有望逆转EGFR抑制剂耐药,正在开发中。

EGFR抑制剂显示了单药抗肿瘤活性,并显示了除西妥昔单抗联合FOLFOX方案外,与其他标准化疗方案配伍的协同效应。临床前研究结果显示,与标准化疗方案配伍,EGFR抑制剂显示了与VEGF抑制剂类似的疗效,我们期待大样本随机临床研究(FIRE-3和CALGB80405)的结果。临床证据提示,EGFR抑制剂和VEGF抑制剂两药联合用于晚期结直肠肿瘤的一线治疗,反而不利于预后。皮肤毒性仍是限制EGFR临床应用的障碍,但包括局部使用美满霉素或强力霉素等策略可有助于减轻皮疹严重度。

致谢

申明:作者没有利益冲突。

作者|Sigurdis Haraldsdottir 1 , Tanios Bekaii-Saab 2

1 The Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Columbus, Ohio, USA

2 he Ohio State University Comprehensive Cancer Center, Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute, A454, Starling-Loving Hall, 320 West 10th Avenue, Columbus, Ohio 43210, USA

翻译|杨晨,张俊

审校|林振宇

往期精彩连载

doi:10.3978/kysj.2014.1.1487

comments powered by Disqus

附件