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抗血管生成治疗耐药的理解与对策|AME《结直肠癌规范化诊疗》连载010

Published at: 2015年第1卷第S1期

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编者按:《结直肠癌规范化诊疗:国际进展与中国实践荟萃》一书,汇编了 40 余名欧美顶尖医疗机构、世界知名结直肠癌权威专家综述;邀请国内一线临床工作者进行编译并提供了 20 余例极富特色的中国典型病例。秉承一贯「欲穷千里目,快乐搞学术」的理念,「AME 科研时间」平台将定期推出该书的章节试读,敬请关注。

 

简介

抗血管生成治疗是现代肿瘤治疗中重要组成部分,对一些恶性肿瘤来说,是一种重要的治疗模式。广义而言,肿瘤血管生成是一非常复杂的过程,依赖血管内皮细胞的迁移和增殖、生长因子信号传导、细胞外基质重塑和基质细胞相互作用。在此过程中,促血管生成的主要驱动因子是血管内皮生长因子(VEGF),也被称为VEGF-A。VEGF家族包括5种配体:VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD和胎盘生长因子(PlGF);3种受体:VEGFR1(fms-样酪氨酸激酶1/Flt-1)、VEGFR2 (Flk-1/KDR)和VEGFR3(Flt-4);2种共同受体neuropillin 1和neuropillin 2 (NRP1/2)。所有这些受体和共同受体均表达于血管内皮细胞,但在其他细胞上也有表达。VEGFR1结合VEGFA、VEGFB和PlGF,VEGFR2配体包括VEGFA、VEGFC和VEGFD。VEGFR2被认为是调控血管生成的主要受体;VEGFR1和VEGFR3均各自参与单核细胞趋化、造血干细胞存活和淋巴血管生成等(1)。目前,抑制VEGF信号通路最常用的方法包括:封闭VEGF配体(如采用单克隆抗体或可溶性受体)、受体酪氨酸激酶(RTK)及其下游靶分子的小分子抑制剂、阻断VEGFRs(采用单克隆抗体)。FDA批准的具有抗VEGF作用的药物包括贝伐珠单抗(bevacizumab)、阿柏西普(ziv-aflibercept)和多种小分子RTK抑制剂【如:索拉菲尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、阿西替尼(axitinib)、卡博替尼(cabozantinib)和瑞戈非尼(regorafenib)】。贝伐珠单抗、阿柏西普和瑞戈非尼均被批准在治疗转移性CRC中使用。

过去30多年中,发现了除VEGF外的诸多促血管生成信号通路(2,3)。这些通路依赖某些关键蛋白,如缺氧诱导因子(HIF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血管生成素(Ang)、Notch和多种血管生成炎症调节因子等。近年来抗血管生成治疗耐药机制的研究关注点已转向非VEGF依赖的血管生成机制。例如,并非所有患者都能从贝伐珠单抗治疗中获益,其疗效持续时间也因人而异。此外,在乳腺癌和非小细胞肺癌等多种肿瘤中,贝伐珠单抗所带来的总生存获益非常有限。重要的血管生成通路所发生的变化或许能解释临床抗VEGF通路治疗的疗效异质性。抗血管生成治疗耐药的机制可大致分为:VEGF通路依赖变化、非VEGF通路依赖、基质细胞相互作用(图1)。上述耐药机制分类并非截然分开的,由于在每一患者中生理的和病理的血管生成都同时存在,因此有多种因子和通路发挥着作用。本综述详细介绍抗血管生成治疗耐药机制的临床前证据和针对这些耐药机制的新治疗方法。

图1 VEGF通路依赖、非VEGF通路依赖和基质细胞参与的血管生成机制。非VEGF通路的受体包括TGF-β受体、Tie2、PDGFR、FGFR和Dll4-Notch。本图描述了ziv-afliberecept、贝伐珠单抗、ramucirumab、RTK抑制剂的普遍作用机制。新的靶向治疗药物包括TRC105、PF-03446962、LY2157299、demcizumab、MEDI0639和抑制TGF-β与Dll4-Notch信号的RGN-421。

 

VEGF通路依赖的耐药机制

VEGFA在多数恶性肿瘤中及在抗血管生成治疗后表达上调。贝伐珠单抗抑制VEGFA后,PlGF、VEGFB、VEGFC和VEGFD仍可在VEGFR信号通路中发挥作用,最终导致肿瘤血管生成。接受FOLFIRI联合贝伐珠单抗治疗的mCRC患者的血浆PlGF、VEGFC和VEGFD水平在疾病进展前或进展时上升(4,5)。许多已发表的临床前研究证据表明,PlGF具有促血管生成和抗血管生成双重作用,因此PlGF对肿瘤血管生成的作用存在争议(6,7)。同样,虽然VEGFB在结直肠癌等多种恶性肿瘤中表达增高,但其在肿瘤血管生成中的确切作用尚不清楚,可能能促进肿瘤细胞迁移(8)。阿柏西普(Ziv-aflibercept、Zaltrap、VEGF-Trap)由与IgG1骨架相连的VEGFR1和VEGFR2的胞外结构域构成,不仅能结合VEGFA,也能结合VEGFB和PlGF。就此而言,尚不明确ziv-aflibercept是否结合VEGFB和PlGF对其疗效和毒性反应起重要作用。经奥沙利铂方案治疗失败的难治性mCRC患者,阿柏西普联合FOLFIRI较单用化疗能提高总生存率(HR 0.82;13.5 vs. 12.1月)(9)。然而,最近一项阿柏西普联合多西紫杉醇治疗转移性非小细胞性肺癌的研究则未能达到延长总生存之主要研究终点(10,11)。

卡培他滨、丝裂霉素±贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的III期MAX研究结果发现,在经IHC法测定的福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织中的VEGF-D水平能预测患者接受贝伐珠单抗的治疗获益(12)。原型的VEGF-D只能与VEGFR3结合;但经蛋白水解后的VEGF-D可高亲和性地结合VEGFR2,促进血管生成,且绕过了VEGF-A抑制通路(13)。例如,采用ramucirumab封闭VEGFR2后,理论上足以阻断处理后的VEGFD对VEGFR2激活作用,但不能阻断其激活VEGFR3信号通路。同样,在临床前模型中发现VEGFC在血管生成和肿瘤进展中发挥作用,并与抗-VEGFA治疗耐药相关(14)。重要的是,VEGFR3公认在淋巴管生成中发挥作用,其在肿瘤内皮细胞中存在表达,并参与血管芽生及内皮细胞增殖。体内实验发现,抑制VEGFR2激活VEGFR3可维持血管生成;联合阻断VEGFR2和VEGFR3对肿瘤生长显示了累积抑制效应(15)。综上所述,采用联合用药以阻断VEGFC和VEGFD结合VEGFR2和VEGFR3后的促血管生成效应,应该是将来抗血管生成治疗新的策略。

非VEGF通路依赖的血管生成调控因子

FGF生长因子家族是重要而高效的肿瘤血管生成调控因子(16)。在一些模型中,FGF2或bFGF较VEGFA显示了更强的促血管生成效应,通过与VEGFA发挥协同作用,促进内皮细胞增殖、生存和迁移诱导血管生成(17)。重要的是,联合使用抗VEGF和抗FGF药物能发挥协同效应,抑制血管生成和肿瘤生长(18)。可能有多种机制参与调控FGF和VEGF信号通路间的相互作用,包括上调NRP1和缺氧诱导因子1(HIF1),最终上调VEGF信号(19,20)。临床前模型显示,抑制VEGF信号通路后,FGF2水平上升,在抗VEGF治疗耐药的体内实验模型中阻断FGF能抑制肿瘤生长(21,22)。Kopetz等报道,接受FOLFIRI联合贝伐珠单抗的转移性结直肠癌患者中血浆FGF和PDGF水平在疾病进展前升高(4)。也有报道,在接受VEGF信号通路抑制治疗和疾病进展期中的胶质母细胞瘤患者中,也可观察到循环中FGF2水平出现相似短暂变化(23)。基于Kopetz等的研究结果,PDGF和FGF可能共同发挥促血管生成效应,参与VEGF耐药。PDGF被认为参与了周细胞募集、肿瘤血管覆盖及内皮细胞的功能(24)。此外,VEGFA和FGF2信号能上调内皮细胞PDGF和PDGFR表达(25),在小鼠肿瘤移植在体实验中,联合抑制VEGFR2和PDGF足以有效逆转抗VEGF治疗耐药(26)。

目前多数获批的RTK抑制剂具有PDGFR活性,然而日益增多的新药在早期研究中显示出了除抗VEGFR外的抗FGFR活性。在转移性结直肠癌患者中西妥昔单抗 ± Brivanib (BMS-582664)的实验研究已得到评估;与西妥昔单抗单药相比,尽管联合治疗组PFS有改善,但OS未见延长(27)。Dovitinib正在转移性肾癌患者中进行III期临床研究,针对结直肠癌和其他恶性肿瘤的一些II期临床研究正在积极入组患者(NCT01676714)。其他一些具FGFR活性的RTK抑制剂也正处于疗效评估阶段,包括AZD 4547和Nintedanib的I期和II期临床试验,但有关结直肠癌患者中的结果未见报道。近期已完成了采用舒尼替尼联合阻断VEGFR和PDGFR在转移性CRC患者中的疗效评估,不幸的是,舒尼替尼单独或联合FOLFIRI并未延长PFS(28)。

Delta样配体4(Dll4),一种Notch配体,表达于动脉内皮细胞表面,且在多种恶性肿瘤中表达升高。Dll4和Notch被认为参与抗血管生成治疗耐药,尤其是在VEGFA靶向治疗中(29,30)。Dll4和Notch可被VEGFA诱导上调,在生理状态下作为负反馈机制促进血管芽生和血管生成(30)。矛盾的是,在肿瘤模型中抑制Dll4可导致异常血管过度生成、灌注减少、肿瘤抑制效应增强(31,32)。有趣的是,Dll4上调可导致贝伐珠单抗耐药,相反,该效应能通过dibenzazepine,一种γ-分泌酶抑制剂在Notch信号通路中发挥作用(33)。在胰腺癌和卵巢癌的移植瘤在体实验中,抑制Dll4能显著抑制肿瘤生长(34,35)。Hu等发现,组织内Dll4水平能预测卵巢癌患者的临床预后及其抗VEGF治疗的反应。此外,采用siRNA下调Dll4联合抗VEGF治疗,较单独使用上述方案具有更显著的抑瘤效应(35)。

多个I期和II期临床试验正在评估新型Dll4抑制剂的疗效。Demcizumab(OMP-21M18)是一种Dll4靶向单克隆抗体,正处于II期临床试验中。I期临床试验结果尚未见报道。该药物与化疗联合治疗胰腺癌、转移性结直肠癌和非小细胞肺癌的II期临床试验正在入组患者(NCT01189942、NCT01189929、NCT01189968)。临床前研究结果显示MEDI0639能促进血管过度生成和壁细胞覆盖,与阻断Dll4-Notch信号通路效果一致(36)。MEDI0639和REGN-421的Ⅰ期临床实验正在进展期实体瘤患者中进行。γ-分泌酶抑制剂的疗效评估也正处于实验中,R04929097和MK-0752 I期试验结果令人鼓舞(37,38)。

血管生成素(Ang)-Tie信号通路在肿瘤血管生成中的作用不可或缺。Ang1和Ang2在非小细胞肺癌、胃癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤中表达都升高(39)。但每种配体对Tie2信号通路的效应不同,通常仅限于激活的肿瘤内皮细胞。Ang1与Tie2结合能降低血管渗透性,促进血管成熟和稳定。另一方面,Ang2拮抗Ang1,降低内皮细胞-周细胞连接稳定性,诱导新生血管生成,促进内皮细胞存活、迁移和增殖(40)。因此,公认的看法是,较高Ang2/Ang1比值预示临床预后较差(41-43)。但是,在特殊模型中,对Ang-Tie结合促肿瘤血管生成效应尚存争议,Ang2的效应可能高度依赖于VEGF等其他促血管生成细胞因子(39,40,44)。实际上,异位 Ang2表达能干扰阻断VEGFR2;在临床前模型中,联合抑制Ang2和VEGFA能产生更强的血管生成抑制效应(45-47)。

许多Ang-Tie信号通路靶向新药正处临床研发阶段(48)。值得关注的是regorafenib,作为具有VEGFR1-3和Tie2等多靶点的RTK抑制剂,在转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤的三线治疗中显示了疗效(49,50)。Trebananib (AMG386),一种含Fc肽融合蛋白,能抑制Ang1/2和Tie2的相互作用,在II期临床试验中显示良好耐受性及多样功效(51-54)。多项III期临床试验正在评估trebananib联合紫杉醇、卡铂或聚乙二醇化脂质体阿霉素的疗效。CovX-060 (PF04856884)是一种与IgG相连的Ang-2特异性多肽,在I期临床试验中显示良好安全性,现正在转移性肾细胞恶性肿瘤中进行评估(NCT00982657)(55,56)。REGN-910和MEDI-3617都是Ang2特异性单克隆抗体,现均处于I期临床研究阶段(NCT01248949,NCT01688960,NCT01271972)。

细胞增殖和肿瘤生长会造成局部缺血、缺氧,肿瘤细胞缺氧是血管生成的一个重要驱动因素。转录因子HIF-1上调,在对氧张力降低时的细胞内反应中起着关键作用,其具有促使VEGFA、VEGFRs、PlGF、Ang1/2和PDGF上调等多重下游效应(57)。此外,HIF-1激活与促进细胞存活、内皮细胞迁移、无氧代谢和转移密切相关,并且在多种恶性肿瘤组织中HIF水平升高与预后较差相关(58,59);实际上,结直肠癌患者中,HIF-1水平是生存较差的独立预测因子(60)。已有大量临床前研究结果支持直接和间接抑制HIF-1活化(61)。间接抑制HIF-1的方法集中于阻断PI3-激酶、胰岛素样生长因子和mTOR等介导缺氧反应的因子(57)。EZN-2968是一种反义寡核苷酸,能阻断HIF-1α mRNA,现处I期研发阶段(NCT01120288)。包括在结直肠癌中,联合抑制VEGF和mTOR迄今尚未成功(62-65)。

TGF-β是另一调控内皮细胞功能和血管生成的细胞因子,TGF-β是II型TGF-β受体和CD105 (endoglin)的配体,在与I型TGF-β受体结合后形成异源四聚体复合物,导致Smad蛋白1/5/8磷酸化,激活胞内级联反应等(66)。激活素受体样激酶1(ALK-1)是一种I型TGF-β跨膜受体,仅表达于增殖的内皮细胞,在TGF-β介导的血管生成中起着重要作用(66)。ALK-1在包括乳腺癌、前列腺癌、肾癌和结直肠癌等多种恶性肿瘤的血管内皮和循环内皮细胞上表达(67)。Smads 1/5/8磷酸化后,Id1等多种基因表达上调,促进内皮细胞增殖、迁移和微血管生成及终止,进而激活血管生成(68)。CD105表达于增殖的内皮细胞表面,通过TGF-β信号通路上的ALK-1和SMAD蛋白调控血管生成(69)。除在肿瘤血管内皮呈明显过表达(70),CD105表达升高与结直肠癌等多种恶性肿瘤的患者的临床预后呈负相关(71)。有趣的是,多个临床前研究发现阻断VEGF能增加CD105表达,提示CD105能抑制抗VEGF治疗的疗效(72)。TGF-β、ALK-1和 CD105对内皮细胞功能的重要调节作用,为探索靶向抑制肿瘤血管生成开辟了途径。

多种TGF-β抑制剂现正处于临床开发实验中。PF-03446962是一种高效特异抗人ALK-1 IgG2单克隆抗体(67)。有趣的是,在具获得性过表达人VEGF-A及RTK抑制剂耐药的黑色素瘤移植模型实验显示,联合使用贝伐珠单抗和PF-03446962能提高抑瘤效应,提示ALK-1信号通路参与了贝伐珠单抗耐药。I期临床试验正在评估PF-03446962在在所有类型癌患者中的安全性(NCT00557856、NCT01337050)。TRC105是一种CD105靶向的新型单克隆抗体,在I期临床试验中显示良好耐受性(73)。多项正在进行的I/II期临床试验采用TRC105联合RTK抑制剂和贝伐珠单抗(NCT01332721、NCT01306058)。最后,LY2157299是一种具有吡结构的TGF-β I型受体特异的小分子抑制剂(74)。过去几年中,两项临床试验报道了LY2157299的安全性(75,76)。多项II期临床研究正在进展期胰腺癌、复发胶质瘤和肝细胞肝癌中开展(表1)。


 

 

基质依赖的耐药机制

多种肿瘤基质细胞可参与血管生成(77)。骨髓源性细胞(BMDCs)包括内皮祖细胞、周细胞的祖细胞,以及具有促血管生成作用的肿瘤浸润免疫细胞(78)。在体实验中,Flk1+ (VEGFR2+)的循环内皮祖细胞特异性地沉积在具有血管生成活性部位的血管腔中,参与血管生成(79,80)。阻断内皮祖细胞功能可抑制移植瘤中血管生成,提高动物存活率。(81)。此外,在小鼠模型中,抗-VEGFR2单克隆抗体能减少内皮祖细胞并能抑制肿瘤生长(82)。另外,内皮祖细胞可介导抗血管生成药物耐药,VEGFR和PDGFR抑制剂则能逆转此类耐药(83)。同进展期肿瘤患者中低水平相比,VEGFR2 + BMDC祖细胞水平增高与患者总存活率相关(84)。因此,抑制内皮祖细胞可能是一种抗VEGF治疗潜在机制。

一些特异免疫细胞通过分泌的细胞因子(G-CSF、PlGF、基质源性因子1α等)被募集到肿瘤微环境中,释放促血管生成因子,影响抗VEGF治疗耐药(77,85,86)。例如,肿瘤中CD11b+Gr1+粒细胞浸润与抗VEGF治疗耐药相关;这些募集的细胞释放促血管生成因子Bv8传递耐药(87,88)。在一些恶性肿瘤中,表达Tie2的单核细胞或巨噬细胞也能与肿瘤血管发生物理性接触,通过旁分泌方式释放VEGFA等因子,促进血管生成(89,90)。肿瘤细胞分泌的Ang2可改变Tie2+单核/巨噬细胞的基因表型并提高多种促血管生成基因的表达(91)。事实上,抑制Ang2信号通路可阻碍Tie2上调表达、阻断Tie2+细胞和血管接触,从而有效抑制肿瘤生长和血管生成(92)。将来的治疗策略会聚焦于调控具有募集不同BMDCs功能的炎性细胞因子和阻断促血管生成信号通路上,此研究方向前途广阔。

生物标志物

鉴于抗血管生成药物在结直肠癌和其他恶性肿瘤治疗中的显著作用,亟需研发有效预测标志物,以使临床最大获益,减少不必要的毒性,并降低治疗费用。能预测临床获益和指导血管生成靶向治疗的生物标志物,可在基线(治疗前)或通过治疗过程中相对变化检测。基线检测可反应预先存在的、固有的耐药机制,治疗过程中的血管变化可提供对获得性或上调的血管生成途径深入了解。迄今,由于种种原因适于上述两种情况的生物标记物仍未成功研发。(93)。除肿瘤血管生成机制复杂外,主要是大量基于血液和组织的生物标记物检测程序通常并不进行大样本随机实验,而大型随机临床试验是完成上述工作的最好方法。此外,许多靶点丰度低、处理复杂,而能用于多靶点检测的试剂仍很有限。

结直肠癌等多种恶性肿瘤中,血浆VEGFA水平被公认具有预后判断价值。然而,血浆VEGF水平通常不能准确预测抗血管生成治疗的疗效(94)。近期报道,一种能检测小分子VEGF亚型的方法可预测转移性乳腺癌、胰腺癌和胃癌患者接受贝伐珠单抗的获益;但这些结果仅有临界性的统计学意义,且不能预测结直肠癌、非小细胞肺癌及肾细胞肾癌患者的获益。造成上述差异的原因并不清楚,可能与肿瘤生物学差异或在研究中标本处理差异有关(95)。来自其他贝伐珠单抗III期临床试验中生物标志物分析包括胰腺癌患者血浆VEGF-D、SDF1和Ang2及IHC检测结直肠癌肿瘤组织VEGFD(12,96)。帕唑帕尼和贝伐珠单抗治疗肾细胞肾癌的III期临床试验结果提示,高水平的IL-6可作为这两种药物的疗效预测标志物(97)。

有趣的是,抗血管生成作用的VEGFA亚型已有详尽报道,但尚存争议(98)。VEGFxxxb亚型有具有抗血管生成作用且能与贝伐珠单抗结合。理论上,结合贝伐珠单抗后,抗血管生成的VEGFxxxb配体和贝伐珠单抗都得到消耗。相反,低水平的VEGFxxxb则提示更依赖VEGFA、对贝伐珠单抗更敏感。有趣的是,在对来自二线E3200研究(FOLFOX ± 贝伐珠单抗)的肿瘤患者亚群分析发现,与仅接受化疗者相比,在增加贝伐珠单抗治疗后,mCRC患者肿瘤组织样本中低比值VEGF165b:VEGFtotal与临床获益相关;而当VEGF165b:VEGFtotal比值升高后,未观察到来自贝伐珠单抗的疗效(99)。

VEGFA和VEGFR1基因多态性可能影响包括参与肿瘤血管生成和对抗血管生成治疗反应在内的血管生成潜能。同样,多项实验进行了VEGF基因多态性与临床疗效的研究。Schneider等报道了III期临床研究E2100结果,该研究比较了紫杉醇±贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的疗效,发现VEGF-2578 AA型患者有更多OS获益且毒性较轻(100)。此外,在贝伐珠单抗治疗转移性胰腺癌和转移性肾癌的AViTA和AVOREN临床试验中均发现,某些单核苷酸多态性(SNPs)与临床疗效相关。上述两项研究中,VEGFR1 SNP rs9582036与无进展生存相关,AC基因型和CC基因型与总生存相关。在安慰剂组则未观察到基因多态性的作用(93)。循环内皮细胞和肿瘤血管动态增强磁共振显像技术也是生物标志物研究新涌现领域(93,101,102)。如果在早期实验中坚持开展探索性血管生成标志物研究,那么下一步III期临床试验就会有前瞻性的血管生成标志物分析纳入研究设计,这样就有助于临床验证和运用验证和运用。例如,III期MERiDIAN试验正在评估紫杉醇±贝伐珠单抗治疗转移性乳腺癌的疗效,该实验设计系根据治疗前血浆VEGF水平进行分层(101)。

 

展望

过去十年所发表的大量临床数据一致证实,接受持续治疗的转移性CRC患者能从抗VEGF信号通路治疗中获益(11,50,103)。在过去一年中,作为新的血管生成靶向药物regorafenib和ziv-afliberecpt在III期临床试验中显示了疗效。尽管抗VEGF治疗的临床疗效在该人群中得以确认,但并非所有患者均能获益。而且,在抗血管生成治疗过程中疾病仍不可避免会出现进展,最终OS的提高仍是轻微的。有许多代偿性血管生成通路,可下调或绕开当前靶向药物机制。血管生成的替代性机制或许能解释许多对抗血管生成治疗初始即无反应(原发性耐药)或获得性耐药的临床表型。

需要合理地联合使用抗血管生成药物来克服血管生成耐药机制并抑制肿瘤血管生成的替代性通路。最近,已尝试将“纵向”治疗策略(靶向同一通路的多个层面)和“横向”治疗策略(覆盖多个不同的血管生成通路)用于治疗多种不同肿瘤,并进行述评(104)。尽管多种联合治疗已显示出令人鼓舞的抗肿瘤效应,但不良反应也难以避免。将来的策略包括联合使用毒性非重叠的抗血管生成药物毒性不重叠,,并根据药代动力学/药效学数据调整剂量,以达最佳耐受性和发挥恰当的抗肿瘤疗效。最后,当务之急是常规设立疗效预测生物标志物,筛选合适的患者并提高新药联合治疗的疗效。

 

结论

抗血管生成治疗的耐药机制大致分为VEGF通路依赖、基质细胞相互作用和非VEGF通路。上述机制依赖于多种不同而又相互关联的旁分泌信号因子和细胞内级联反应。例如,与阻断VEGFA或VEFGR2等单一信号通路治疗,靶向VEGFC、VEGFD、Tie2-Ang2、Dll4-Notch和TGF-β参与的多种信号通路的临床策略可能会带来更多获益。大量临床试验正在评估特异性针对这些耐药机制的靶向治疗。在以后的临床试验中引入生物标志物,对开发新一代的抗血管生成药物至关重要。

致谢

申明:作者没有利益冲突。

 

作者|Jeffrey M. Clarke 1 , Herbert I. Hurwitz 1

1 Duke Cancer Institute, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA

翻译|杨晨,张俊

审校|吴国强)

 

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写给《结直肠癌规范化诊疗:国际进展与中国实践荟萃》读者:

我希望读者们可以享受这段阅读旅程,同时从这些早期结直肠癌领域世界性思想领袖身上有所收获,并将之应用到日常临床实践中。

Daniel G. Haller, MD, FACP, FRCP

Abramson Cancer Center, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

 

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中山大学附属肿瘤医院结直肠科教授

 

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秦叔逵

解放军八一医院副院长

全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任

 

doi:

10.3978/kysj.2014.1.1385

 

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