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靶向治疗在结肠癌辅助治疗中的现状|AME《结直肠癌规范化诊疗》连载009

Published at: 2015年第1卷第S1期

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编者按《结直肠癌规范化诊疗:国际进展与中国实践荟萃》一书,汇编了 40 余名欧美顶尖医疗机构、世界知名结直肠癌权威专家综述;邀请国内一线临床工作者进行编译并提供了 20 余例极富特色的中国典型病例。秉承一贯「欲穷千里目,快乐搞学术」的理念,「AME 科研时间」平台将定期推出该书的章节试读,敬请关注。

 

结肠癌辅助治疗概况

在美国,每年约100, 000例结肠癌新发病例,结肠癌占恶性肿瘤发病率第4位及癌症相关死亡第2位(1)。约80%患者初诊时处于I-III期,因此仅给予手术或手术联合辅助化疗能够使这些患者获得治愈机会(2)。III期结肠癌患者5年生存率为60%,因为在根治性手术后未重视术后辅助化疗消灭微转移病灶的重要性,使得转移性结肠癌5年生存率仅5%,。

多项随机对照研究证实5-Fu(3-5)或卡培他滨(6)为基础的辅助化疗能够使高危II期及III期结肠癌患者获益。5-Fu为基础的辅助化疗使得高危II期及III期结肠癌患者8年生存率分别提高了5%和10%(4)。两项大规模国际多中心随机临床研究【MOSIAC(7)及NASBP C-07(8)】表明,奥沙利铂联合5-Fu/亚叶酸钙能够延长II/III期结肠癌患者的无病生存期,降低相对复发风险20-23%(7-9)。然而一个最近更新的MOSAIC亚组研究对低危II及老年(70-75岁)结肠癌患者是否获益于奥沙利铂提出了质疑(10)。基于目前数据,NCCN指南推荐高危II期及所有III期结肠腺癌术后患者给予5-FU+/-奥沙利铂辅助化疗(11)。依据NCCN指南,高危II期结肠癌患者定义为肿瘤低分化(无微卫星不稳定),淋巴、血管或神经侵犯,肠梗阻或肠穿孔,距切缘过近或阳性切缘,或受检淋巴结小于12个。

然而,考虑到辅助化疗的绝对获益问题,现在仍存在许多疑问。例如,多数关于辅助化疗的临床研究同时包含II期及III期结肠癌患者,即使在进行数据分析时,根据分期将患者进行亚组分析,对疾病亚分期如IIIA、IIIB、IIIC期的分析也是基于汇总分析。虽然目前的临床研究检验效力可能不足,然而我们认同对于不同亚组的患者接受辅助化疗获益不同。不同基因表达情况的人群辅助化疗的获益也非常可能不相同,然而目前我们仍然没有建立NCCN指南标准之外的预测高危II期及III期结肠癌辅助化疗的疗效预测指标。

有趣的是,并不是所有的化疗药物都在辅助化疗中显示出有效性。例如,尽管已证实伊立替康能使转移性结肠癌患者获益(12),但伊立替康在辅助治疗中未显示出获益。尽管有一项研究提示伊立替康可能获益,但总体来说,目前没有证据表明伊立替康联合5-FU/亚叶酸钙能够使得患者获得DFS及OS的延长(13-15)。这一发现表明化疗药物对于大体转移灶及微转移灶的抗肿瘤机制可能是不同的,这一观点也贯穿在结肠癌辅助治疗生物标志物的检测中。

结肠癌治疗中的生物制剂

抗VEGF治疗

血管内皮生长因子(VEGF)不仅调节健康及疾病状态下人体血管的生成,且有助于恶性肿瘤血管生成(16)。基于此研发了贝伐珠单抗(Avastin®)这一针对循环表皮生长因子A(VEGF-A)的人源化单克隆抗体。临床前研究已经发现了贝伐珠单抗多种抗肿瘤机制,包括抑制新生血管生成,和使肿瘤畸形血管正常化以利于化疗药物向肿瘤组织的运输(17,18)。然而,贝伐珠单抗为肿瘤细胞抑制剂而非细胞毒药物,这也解释了为什么贝伐珠单抗与细胞毒药物联合治疗获得了成功,而不是贝伐珠单抗单药治疗(17)。需要注意的是,临床前研究获得的贝伐珠单抗的这些作用机制均来自转移瘤模型,而这些机制在辅助治疗中的重要性目前还所知甚少。

2004年,基于贝伐珠单抗联合包含5-FU的化疗方案显示出提高有效率(RR)、延长无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)的数据,FDA批准贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌一线治疗(19)。其后不久,基于二线贝伐珠单抗联合包含5-FU的化疗能够延长转移性结直肠癌患者生存期的临床研究数据,FDA批准了贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌的二线治疗(20)。2013年,基于一线治疗进展后更换化疗方案但继续使用贝伐珠单抗能够延长生存期的临床研究数据,贝伐珠单抗获得了进展后继续使用贝伐珠单抗的适应症(21)。

2012年另有两种抗VEGF的靶向药物获得FDA批准用于转移性结直肠癌的治疗。Ziv-aflibercept (Zaltrap®)是一种重组融合蛋白,其VEGF结合区域能够捕获血管内、外的VEGF-A使其不能够与常规受体结合。VELOUR研究表明,在含奥沙利铂的方案进展后,使用FOLFIRI联合ziv-aflibercept与FOLFIR联合安慰剂相比能够延长转移性结直肠癌患者的生存期(22)。Regorafenib (Stivarga®)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂,能够抑制VEGF受体1和3。基于CORRECT研究在OS上的微弱获益,Regorafenib被批准用于多线治疗进展后难治性结直肠癌患者。

这些靶向药物均未检验过在辅助治疗中的作用(23)。

抗EGFR治疗

表皮生长因子受体(EGFR)调节细胞分化、增殖和血管生成的信号通路。西妥昔单抗(Erbitux®)是一种重组人鼠嵌合型免疫球蛋白抗体,能够结合并抑制EGFR。另一种相似的药物帕尼单抗(Vectibix®)是一种能够抑制EGFR的全人源化的单克隆抗体。西妥昔单抗和帕尼单抗通过多种机制抑制EGFR,包括细胞周期G1期阻滞、诱导凋亡、抑制肿瘤血管生成及活化抗体依赖细胞毒性(24)。重要的是,抗EGFR制剂仅在KRAS基因野生型患者有效,而在KRAS基因活化突变型患者中无效,因为这些突变能够使EGFR下游的信号级联发生结构性活化(25)。因此,在使用抗EGFR治疗之前应常规检测KRAS基因突变状态。相似的,抗EGFR制剂在BRAF野生型肿瘤中最为有效(25,26)。

关于西妥昔单抗的临床研究结果并不一致,仅有部分研究获得了PFS及OS的获益。例如,CRYSTAL研究表明KRAS基因野生型转移性结直肠癌患者一线使用西妥昔单抗联合FOLFIRI方案能够获得PFS的延长(27)。另一项相似的PRIME研究中,FOLFOX4联合帕尼单抗与仅使用FOLFOX4方案相比仅能够使得PFS延长1.6个月(28)。

然而,包括COIN(29)和NORDIC VII(30)等大型随机临床试验均表明化疗联合西妥昔单抗不能使转移性结直肠癌患者获益。对于这些临床研究未获得生存获益的可能解释是西妥昔单抗组化疗剂量的减低及疗程的不足(30)。有趣的是,对该两项研究的亚组分析表明,联合西妥昔单抗后缺乏获益的患者均接受的是卡培他滨或推注氟尿嘧啶而不是氟尿嘧啶持续静滴。我们的问题仍然是哪种化疗骨架方案,即FOLFOX还是FOLFIRI,与靶向药物联合能够增加获益。正在进行的C80405研究设计有望回答该问题,该研究是根据医师选择化疗骨架方案-FOLFOX或FOLFIRI,联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗治疗。该项研究结果令人期待。。

FDA批准西妥昔单抗联合化疗用于KRAS野生型转移性结直肠癌的一线及二线治疗,也批准了西妥昔单抗单药用于包含伊立替康及包含奥沙利铂的方案均失败后的治疗。帕尼单抗也获得了相似的适应症,尤其用于西妥昔单抗导致超敏反应不能耐受的患者。

生物制剂在辅助治疗中的应用

鉴于生物制剂联合化疗在转移性疾病中获得的成功,多项临床研究试图评估生物制剂在辅助治疗中的获益情况。一些学者认为奥沙利铂联合5-FU在辅助治疗中的成功提示抗VEGF及抗EGFR在辅助治疗中的成功是必然的。然而,应注意到在转移性疾病中获得成功并不意味着在辅助治疗中也一定能够获得成功,伊立替康在辅助治疗中的失败就是一个例子(13-15)。

贝伐珠单抗辅助治疗

两项大规模III期随机临床试验旨在研究贝伐珠单抗联合FOLFOX方案在辅助治疗中的获益情况。NSABP C-08研究纳入了2,672例II、III期结肠癌术后患者(31)。标准化疗组接受mFOLFOX6方案治疗12周期,试验组接受同样的化疗方案联合贝伐珠单抗5 mg/kg每2周,持续1年。总体来说,该研究获得了阴性结果。中位随访时间3年,标准化疗组及贝伐珠单抗联合组的DFS分别为75.5%和77.4% [HR 0.89, 95% CI: 0.76-1.04, P=0.15]。探索性分析发现在前15个月随访中,贝伐珠单抗组存在DFS获益(HR 0.61;95% CI,0.48-0.78;P<0.0001),然而随着随访延长,这一优势消失了。

AVANT研究(贝伐珠单抗联合奥沙利铂为基础的化疗用于结肠癌辅助治疗)(32)是一项国际多中心临床研究,纳入2,867例III期结肠癌术后患者,随机入组mFOLFOX4方案治疗12周期或mFOLFOX4方案联合贝伐珠单抗5 mg/kg每2周一次12个周期,其后贝伐珠单抗7.5 mg/kg每3周一次维持8个周期或XELOX方案联合贝伐珠单抗7.5 mg/kg每3周一次8个周期,其后继续贝伐珠单抗7.5 mg/kg每3周一次维持8个周期。3组的3年DFS及5年OS均无显著统计学差异。虽然未达到统计学差异,但在两个包含贝伐珠单抗的治疗组有更多的患者出现复发以及疾病进展导致的死亡。与NSABP研究相似,在最初的12个月随访期内贝伐珠单抗组复发风险有所降低,然而其后复发风险的增高导致组间无明显差异。

NSABP研究及AVANT研究均表明贝伐珠单抗组能够获得短暂获益。在NSAPP C-08研究中最初15个月的复发风险降低了39%,AVANT研究中最初12个月的复发风险降低了37%。然而,在两项研究中均可看到停用贝伐珠单抗后复发率的增高导致长期随访后DFS无明显差异。一种解释是在贝伐珠单抗治疗期间,存在的影像学不可见的小转移灶被良好控制仍不可见,而在停用抗VEGF治疗后这些转移灶反弹生长。另一种可能性是,由于这两项研究均无安慰剂对照,因此存在判断偏倚。无论如何,这两项研究的长期随访结果均无DFS获益,AVANT研究甚至显示出贝伐珠单抗组存在有害倾向,表明目前贝伐珠单抗用于辅助治疗是不适宜的。

目前已完成的和正在进行的贝伐珠单抗用于结肠癌辅助治疗的临床研究总结在表1中。QUASAR2是一项正在进行的国际多中心III期临床研究,比较卡培他滨或卡培他滨联合贝伐珠单抗用于II或III期结直肠癌辅助治疗(35)。该研究的主要终点是3年DFS。该研究目前已完成入组,预计2014年7月完成研究。

 

西妥昔单抗辅助治疗

美国国家癌症研究院发起的N1047研究入组了2,686例III期结肠癌术后的患者,随机分入mFOLFOX6组12周期或mFOLFOX6联合西妥昔单抗(400 mg/m2第1周期第1天,其后250 mg/m2第1周期第8天,其后每周期第1天及第8天均为250 mg/m2)(33)。该研究在期中分析后停止,中位随访时间28个月,无论KRAS或BRAF基因状态如何均未观察到任何获益。对于KRAS野生型患者,mFOLFOX6组及mFOLFOX6/西妥昔单抗组3年DFS分别为74.6%和71.5%。亚组分析表明70岁及以上患者联合西妥昔单抗后3年OS有所降低(82.6% vs. 72.5%, P=0.03)。没有任何亚组分析显示出联合西妥昔单抗后获得生存优势。

需要注意的是,与单纯化疗组相比,西妥昔单抗组患者接受的化疗周期数更少,且化疗药物剂量更低。虽然两组患者化疗剂量强度相似,西妥昔单抗组至少完成6周期化疗的患者比例更低(80% vs. 89%;P<0.01),完成所有12周期化疗的患者比例亦低于化疗组(67% vs. 79%;P<0.001)。

PETACC8研究在2012第14届ESMO会议公布了结果,同样表明化疗联合西妥昔单抗用于辅助治疗未观察到获益(34)。这项3期临床研究入组2,559例III期结肠癌术后患者,比较FOLFOX4或FOLFOX4联合西妥昔单抗用于辅助治疗的疗效。在随访39.6个月后对1,602例KRAS野生型患者进行的中期分析表明两组患者DFS无显著差异(FOLFOX4组78%,西妥昔单抗组75%)。研究方已计划在未来几年进行亚组分析和长期期中分析。

目前已完成的和正在进行的西妥昔单抗用于结肠癌辅助治疗的临床研究总结在表1中。

大体转移灶和微转移灶的病理生理学特征

为什么抗VEGF和抗EGFR两类生物制剂在转移性疾病中获得了成功但均在辅助治疗中失败?一种解释是或许大体转移灶与微转移灶在病理生理学方面存在差异。与形成一个转移性肿块相比,细胞可能需要不同的基因、信号通路和分子来形成一个微转移灶。微转移灶可能与大体转移灶具有不同的分子特征,因此对于生物制剂的反应存在差异(36,37)。有的学者认为微转移灶较大体转移灶生长更为迅速(Gompertz’s原理)(38),使得与被广泛认同为细胞抑制剂的生物制剂相比,微转移灶对于细胞毒药物的反应更好(17)。

肿块从具有恶性潜质到最终发展为恶性转移灶需经历一个非常复杂的过程。在这个过程中当然需要形成肿瘤生长的供应血管,同时需要形成上皮间充质转化能力(39)。早期细胞-细胞间粘附性必然会降低,使得细胞能够迁移及扩散(40),其后细胞必须完成类似间充质上皮转化,使其重获细胞-细胞间粘附性而形成一个稳定的转移灶(41)。目前认为EGFR在转移细胞上皮间充质转化过程中发挥重要作用(42)。

生物制剂在辅助治疗中的失败结果支持微转移灶与临床可见转移灶生物学行为存在差异这一理论。一种理论认为微转移灶可能形成了对抗血管生成早期抵抗机制,如侵袭能力增强(43)或促血管生成机制上调(44)。其他学者猜测在辅助治疗期间肿瘤细胞处于休眠状态,而一旦停用生物制剂及化疗药物后肿瘤再次生长(45)。因此在一些辅助治疗临床研究中抗VEGF治疗显示出早期获益,而停用贝伐珠单抗后处于静态的肿瘤细胞再次增殖,导致此获益消失(46)。

一些临床前及动物模型数据提示抗VEGF治疗或许选择性地治疗那些具有更强血管生成能力的侵袭性更强的肿瘤(43,44,46,47)。例如,在一个小鼠肺癌模型中,使用抗VEGF药物进行治疗后抑制了50-60%肿瘤血管生成,然而在停用抗VEGF药物后7日内恢复到治疗前血管状态(48)。Paez-Ribes等报道了相似的结果,在胰腺神经内分泌癌和神经母细胞瘤的小鼠模型中,VEGF抑制剂在发挥抗肿瘤作用的同时也通过增强淋巴转移及远处转移促进了肿瘤的侵袭性(43)。事实上,抗血管生成制剂诱导肿瘤缺氧和炎性状态可能推进了肿瘤恶变(43,47)。然而其他动物模型研究结果不支持所谓的反弹生长效应(18),这些研究中使用抗VEGF治疗且后续停用抗VEGF治疗组的肿瘤再次生长较对照组缓慢。

尽管存在上述各种理论,目前仍没有临床研究证实生物制剂选择性的对侵袭性更强的肿瘤有效或促进肿瘤侵袭性。例如,一项临床研究使用泛VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂西地尼布治疗多形性胶质母细胞瘤患者,结果显示在停用抗血管治疗后未观察到肿瘤反弹(49)。在多项大规模随机临床研究中,贝伐珠单抗用于治疗多种肿瘤,包括肾细胞癌(50)、乳腺癌(51)和肺癌(52),这些研究均未观察到停用贝伐珠单抗后发生肿瘤反弹性生长效应。

 

结论

传统的新型化疗药物的研发模式通常是首先检验其用于难治性晚期疾病中的疗效,随后推进到转移性疾病的一线治疗,只有在晚期肿瘤治疗获得成功后,该药物才能尝试用于辅助治疗。然而对治疗大体转移灶有效的药物同样对于微转移灶(辅助治疗)有效这一假设越来越多的被质疑,尤其是在生物制剂时代。在结肠癌的治疗中,晚期疾病获益的细胞毒药物如5-FU、卡培他滨及奥沙利铂确实在辅助治疗的大部分亚组患者中证实了获益,然而在辅助治疗领域伊立替康未显示出获益,贝伐珠单抗及西妥昔单抗甚至表现出有害的趋势。因此在大规模临床研究中对药物的使用条件进行正确设定的重要性如何强调都不为过。一种令人感兴趣的观点是那些在转移性疾病中失败的药物或许在辅助治疗领域表现出疗效。然而实践这一观点将会改变我们现今新药研发模式,而且是在尚无临床先例可供参考的情况下。

在生物制剂时代,对于结肠癌及其他恶性肿瘤的辅助治疗该走向何方?或许新靶点生物制剂例如胰岛素样生长因子抑制剂、MEK抑制剂、PI3激酶抑制剂或BRAF抑制剂能够获得更大成功,又或许抗VEGF和抗EGFR治疗有意义,但是我们需要某种预测指标来发现一个正确的获益人群。虽然在AVANT研究中,血清VEGF-A或VEGFR-1或2对于贝伐珠单抗的疗效未显示出预测价值(32),但其他研究已显示出一些早期信号。例如,VEGF受体基因的遗传变异或许能够预测贝伐珠单抗在乳腺癌治疗的临床疗效(53)。相似的,血管正常化指数或许能够预测抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂西地尼布在多形性胶质母细胞瘤的治疗反应(54)。目前其他的靶向治疗药物尚在研发中,必须找到可靠的生物标志物来预测出最可能获益的人群。另外,我们必须熟悉药物发生作用的微环境及大环境,并且要了解在辅助治疗和转移性疾病治疗中这些环境有何差异。最后,最佳化疗骨架方案的问题必须得到解决,在此之前,生物制剂明确的治疗作用仍只能表现在转移性结直肠癌治疗中。

 

作者|Valerie M. Nelson,Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Chicago, IL, USA;Al B. Benson III, Hematology/Oncology, Department of Medicine, Feinberg School of Medicine, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center, Northwestern University, Chicago, IL, 606011, USA

翻译|黄鼎智

审校|文凤

doi:

10.3978/kysj.2014.1.1347
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