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对于可切除非小细胞肺癌最佳的病理分期|AME《肺癌》连载009

Published at: 2015年第1卷第S1期

Raymond等
关键词:

Author: Raymond U. Osarogiagbon 1 , Gail E. Darling 2

1 Thoracic Oncology Research Group, Multidisciplinary Thoracic Oncology Program, Baptist Cancer Center, Memphis, TN, USA

2 Toronto General Hospital, University Health Network, University of Toronto, Toronto, Canada

准确的分期对于选择适当的肿瘤治疗方案是必不可少。对肺癌诊断进行组织学确认之后,便会出现以下疑问:“预后如何?”,“最佳治疗选择有哪些?”,“治疗方案成功的希望如何?”,“化疗是必要的吗?”以上每一个问题的解答都需要肿瘤分期的知识。我们现行的肿瘤分期系统——TNM分期系统,提供了许多功能。它是我们能够跨越时间和空间的界限,是一种与患者癌症程度相交流的语言,它提供了预后信息,是治疗方案选择的指南,同时也是临床试验选择所需患者的关键依据。

技术的进步增加了临床分期的准确性。临床分期包含了所有的非侵入性放射学检查方法,例如电子计算机断层扫描(CT)、正电子发射计算机断层显像(PET)、磁共振成像、以及骨扫描(1,2)。通常发生远处转移的患者已被排除在可手术切除的总体之外,在可手术切除的总体中,最困难的分期问题是如何精确测定淋巴结的转移情况。放射学检查对于测定原发肿瘤的范围和大小是相当准确的,尽管对于T3-T4的临界性肿瘤的刻画,即测定一个看似延伸至主要纵膈结构的肿瘤究竟是实际上已侵入(T4),还是仅仅相邻(T3),有时候仍只能通过开胸手术确定。然而,对于没有远处转移的肺癌患者,淋巴结状况是决定患者生存的最重要的指标,但是淋巴结转移的问题不是那么容易被放射学检测所解决(1,3)。纵膈淋巴结入侵的临床分期或许可以通过经支气管针吸活检、支气管内超声引导、内镜超声引导、纵膈镜检查、电视纵膈淋巴结切除术、经颈部扩大的纵隔淋巴结切除术或者是电视辅助胸腔镜手术等等来完成(2,4,5)。

但是,临床分期法有其敏感性,特异性和准确性的限制。对于CT,它的阳性预测值(PPV)范围为0.16到0.88,阴性预测值(NPV)范围为0.54到0.83(1)。特别地,按照CT标准的正常大小淋巴结有可能隐藏着远处转移,增大的淋巴结也有可能是因为良性病变过程,例如阻塞性肺炎,组织胞浆菌病和结节病。一个增大的纵膈淋巴结在组织学检查上阳性的可能性仅为60%,然而20%的正常大小淋巴结可能隐藏着远处转移(6)。类似的,PET阳性淋巴结也可能是因为炎性过程而增加了代谢活动,而组织学上阳性的淋巴结有可能是因为低代谢活动或者是低的疾病负载而呈现PET阴性。尽管PET表现优于CT,其阳性预测值(PPV)范围为0.40到1.00,阴性预测值(NPV)范围为0.71到1.00,但对于正常大小淋巴结,PET的假阴性率也近于20%。相反,PET阳性的增大淋巴结,同时阳性误判率为15-25%(1)。侵入性检查法受限于仪器的范围和操作者的努力程度,即Frank Detterbeck描述的“执行的彻底”(7)。

最近的研究已经证明了结合临床分期法在患者术前工作中的价值(8,9)。因此,现行的各种分期指南,包括循证治疗实践指南中的安大略癌症治疗步骤,在面对CT上增大的淋巴结,或者是PET上的“热”淋巴结时,都推荐使用侵入性纵膈分期以排除成像法的假阳性。甚至是CT和PET阴性的高风险肿瘤(即定义为中心的,大的,T3/T4,或者腺癌),这些指南也推荐使用侵入性纵膈分期(10)。

尽管临床分期的各种选择在进步,对于能够手术切除患者分期最准确的测定方法,仍在于对通过开胸术获取的切除标本的检查(病理分期)(11)。通过对分别进行临床分期和病理分期的两组患者5年生存率的比较,提示按照病理学分期的I,II和 IIIA期患者组,其生存率比临床分期为相同分期患者组的生存率要高5-23%(表1)(12)。此差异独立于指定分期集合描述的组合,其可能部分被所谓“Will Rogers现象”解释,即分期准确性的改进使得低风险的患者被更准确的分入低风险组,同时那些有微小远处转移的看似低风险患者被分配入高风险分类下,由此改进了更高风险群体的聚合结果(13)。病理分期由此成为我们最准确的肺癌预后预测工具。

但是,现行的肺癌病理分期仍不能胜任对未来患者结局差别性的预测。例如,已切除的IA期非小细胞肺癌患者的五年生存率是73%,意味着最低风险群体的病死率是27%(表1)(12)。尽管在手术切除群体中,淋巴结转移是我们最有力的预后因素,病理学N0的非小细胞肺癌患者五年生存率是56%,意味着44%的表面上低风险疾病患者将在五年内死去(14)。难道这些欠佳的结果仅仅是因为肺癌的生物学侵犯性(或者说肺癌患者的脆弱),或者说这些结果反映了其他问题,比如TNM分期系统作为预后工具的局限性,更重要的,亦或者,因为这是矫正这些欠佳的妨碍正确结果的预后工具的机会?

测定原发肿瘤与分期相关的特性(肿瘤的大小以及直接侵犯程度)对病理学家来说是相对简单的。在外科切除的群体中,通常没有远处转移,所以最重要的病理分期问题是测定淋巴结转移情况。这就需要外科医生和病理学家的通力合作,外科医生探查肺门和纵膈的淋巴结,并且将所有淋巴结标本的出处准确传达给病理学家,以供其准确定位,病理学家则需检查所有切除标本中的淋巴结,这里的所有,既包括外科医生直接提供的,也包括在切除下的肺组织中间接提供的标本。强有力的证据表明,这种合作经常失效,并损害病人的利益。

其中一个极端程度,13%的根治性目的切除(18%的“淋巴结阴性疾病”的切除)未行淋巴结检查(15)。病理上不确定是否淋巴结转移的患者(pNX),其生存率非常接近pN1的患者,而非pN0患者(此时pN0定义为至少检查过一个淋巴结),这表明相当比例的患者漏诊了淋巴结转移(15)。其次,在大型北美数据库中,有疗效的肺癌切除中有40-50%未行纵膈淋巴结检查(16,17)。这的确令人惊讶,在1998-2009年间的美国监测,流行病学和最终结局(SEER)数据库中,63%的纵膈淋巴结阴性(pN0或者 pN1)的切除未行纵膈淋巴结检查,导致了14%的生存率赤字(17)。为了正确表达其生存影响,术后辅助化疗的绝对生存受益估计大概是5.4%(18)。这个问题不单存在于美国(19)。

此外,更微妙的是,大部分病理学N0疾病聚集在总淋巴结数目范围的低端,同时美国的中位淋巴结计数值是6个(图1)(20)。尽管表面上拥有相同的病理分期,检查数少于六个淋巴结的患者其生存率显著差于与之相匹配的超过六个淋巴结的患者(21,22)。因此,第七版AJCC/UICC分期指南中,推荐至少检查六个淋巴结和3个淋巴结区(23)。但是,这一建议可能不够严格,因为有证据显示,随着淋巴结检查数目的增加,病理学N0的患者生存率在不断改善,因此最佳的检查数目应该“大于10”,可能高达18到21个(20,24-26)。令人不安的是,在大型美国数据库中,仅有不到15%的pN0肺癌切除病例的淋巴结检查数大于10个。甚至在有淋巴结转移的患者中,淋巴结检查数目仍有预后价值,因为这不仅能够帮助测定淋巴结转移的绝对数目,还能测定阳性和阴性淋巴结的比率(27-32)。

图1 “淋巴结阴性”非小细胞肺癌患者手术切除后淋巴结检查数目。1998到2009美国监测,流行病学和最终结果数据库。取自ref(15)。

这种次优淋巴结检查法的原因已成为最近调查的主题。从概念上讲,此问题的起源似乎可以合理的分为3点:手术操作事件(例如肺门和纵膈淋巴结分离数),标本从手术室转送到病理实验室过程事件,以及病理检查事件。明显地,倘若外科医生没能分离出肺门和纵膈淋巴结,病理学家便没有材料进行彻底的分期测定。由此,最好的解决这种无纵膈淋巴结可检查问题的方法便是注重术中事件。然而,外科医生们经常抱怨他们提交的标本没有完全的检查。这种断言可能被“之前和之后”的干预性研究支持,即采用提前标签好的标本采集工具包,来改善病理分期质量,因此在干预阶段,当这种工具包无意中不可用时,尚能恢复到干预前水平(33)。

因此这似乎是可信的,在标本传输阶段,外科医生和病理学家之间的交流是需要改善的。解决方法可能包含防止标本在转运过程中的丢失(34),改进标本的标签以提高病理学家测定所提交材料的来源和性质的能力(35)。两种因素(标本转运时的丢失,和不足的标本标签)都可能削弱病理学家的检查和淋巴结定位。虽然有上述情况,肺切除标本中的肺段淋巴结的分离总数有可能改善病理中心质量(36)。例如,10%的经过一个或多个淋巴结检查的患者没有N1淋巴结,意味着如果没有外科医生提供的纵膈淋巴结,不会有切除标本中淋巴结的检查(37)。在总结报告中,病理学家遗漏病理学淋巴结分期,以及犯分期错误的情况并不少见,例如将N1期标注为N2期,或者是相反。在一个同城肺切除病理报告的审计中,这种错误组合发生在33%的病例报告中(38)。12-18%的pNX患者群体的存在,便是术中和病理过程并发故障可能性的最明显的例子。

所有的这些自然提出这个一个问题:什么是最佳的手术切除和病理分期步骤?我们不参与有关切除的程度,以及在肺叶切除术适应症的患者行亚肺叶切除是否是肿瘤学合理的等辩论,这些是在北美(Cancer and Leukemia Group B 140503,clinicaltrials.gov #00499330)和日本(Japan Clinical Oncology Group 0802/West Japan Oncology Group 4607L)一项正在进行的临床试验的主题。对例如原位腺癌,微浸润腺癌和毛玻璃样病变等低级别病变患者大叶性切除的适当性这迫在眉睫的争论(39),我们也不参与解决。我们也不讨论关于肺癌肿瘤学完整切除的定义,这是最近的过去煽动出很多人的兴趣去解决的主题(40)。我们的主要关注的是淋巴结分期问题。

最优的外科淋巴结分期步骤已被具有里程碑意义的美国大学肿瘤外科组Z0030试验部分阐明,这项试验比较了临床T1-2,N0-1非小细胞肺癌患者中,接受了严格的,预先设定的系统采样程序患者组与接受更广泛的纵膈淋巴结清扫患者组之间的长期生存结果(41)。尽管在广泛清扫组有4%的患者其淋巴结转移没有被系统采样程序检测出,复发与否没有区别,两组的总生存率也没有区别。来自这项试验的早期数据分期确定了纵膈淋巴结清扫的安全性,包括学术和社区护理设置两个方面(42)。它还显示,外科医生对于纵膈淋巴结获取步骤的关注,提供了比通常获得的高得多的淋巴结数目——纵膈淋巴结清扫组中收集到了中位数为18个额外的淋巴结(其中2/3是N2淋巴结),大于99%的患者取得了6个及以上来自至少三个淋巴结区的淋巴结,90%的患者至少检测了10个来自至少三个淋巴结区的淋巴结(43)。最重要的是,ACOSOG Z0030决定性的建立了充足的系统采样,作为相对低风险的早期非小细胞肺癌患者肿瘤学合理的纵膈淋巴结分期步骤,现在经常被引用来支持缺乏正式纵膈淋巴结清扫患者的病理学分期策略(44)。

然而,在正确的环境中解释Z0030是很重要的。首先,适用标准明确地排除了cT3和T4肿瘤患者,以及那些在严格的系统淋巴结采样步骤后收集的淋巴结冰冻切片分析显示有肺门或纵膈淋巴结转移者。因此,这项试验结果必须不能被误解为在高风险患者中,两种淋巴结清扫方式的效果等价的证据,比如那些临床更晚期的疾病,因为结果在这些患者中可能是不同的。第二,不能引用这项试验,来支持非侵入性分期(利用CT和PET)是手术纵膈淋巴结分期的替代这种想法。必须强调,Z0030中所有的患者均接受了严格的淋巴结采样步骤,包括右侧肿瘤的2R,4R,7R和10R区淋巴结采样,或者左侧肿瘤的5L,6L,7L和10L区淋巴结采样,而不论淋巴结的大小和代谢活动。只有在2-10区淋巴结组织学阴性建立之后,才能随机化选择执行停止进一步淋巴结清扫或完全纵膈淋巴结清扫,生存分析只包括符合淋巴结采样步骤的严格质量标准的患者。不能用Z0030来证明一个或者未经过纵膈淋巴结采样(这是在美国数据库中接受切除的大部分病人的经验)(16,17)或者随机采样(绝大多数其他人的经验)(45)的策略正确与否

Wu等人之前进行的研究证实了以上观察结果的精确性(46)。在这项研究中,532名临床分期I,II 或者III期的非小细胞肺癌患者被随机分入纵膈淋巴结清扫组,或者是一个淋巴结采样步骤组,这比Z0030更不彻底,要求肺门淋巴结清扫,常规7区收集和1-9区检查,只除去“有肿瘤转移可能的淋巴结(直径>1 cm或硬的)”。他们报告了支持淋巴结清扫而改善的生存率,相对于采样组的32个月,淋巴结清扫组中位生存时间是43个月(P=0.0001)。与Z0030相比,在随机化和切除之前,患者没有行淋巴结的细胞学或者组织学评估,提示倘若没有进行切除前系统淋巴结采样,纵膈淋巴结清扫可以改善生存率(46)。

在一个社区基础系列里,过去四年时间中,只有8%的接受肺切除的患者符合Z0030所执行的那么严格定义的系统采样标准(45)。这项研究突出显示了外科医生不精确使用术语的情况:外科医生所报告的施行了所谓“纵膈淋巴结清扫”的切除占全部切除的45%,病理报告的客观回顾提示没有一例符合Z0030纵膈淋巴结清扫标准,其中9%归类为系统采样更合理,50%归类为随机采样,42%没有检测到纵膈淋巴结。利用Z0030的结果作为证据用来证明这样的实践将是非常令人遗憾的误解。

外科医生所声明的步骤与病理报告为基础的审查报告不一致的一个不太明显的侧面原因是病理学实践的贡献。尽管有这一共识,即病理学家必须“检查肺切除标本中的所有淋巴结”(47),对已经进行过完整的常规病理检查后的肺切除标本的复查,发现在丢弃的肺标本中得到的淋巴结数目,是常规检查得到的淋巴结数目的137%(发生转移的淋巴结数目是其相对应的165%)(36)。的确,常规检查认定为pN0的患者中,在其丢弃的淋巴结经过伊红染色后,多达12%的患者可辨认出淋巴结转移。在使用了严格的肺内淋巴结检索步骤后,能从肺叶切除标本中重新得到的N1淋巴结中位数是11个,而干预前的N1淋巴结中位数是3(36)。有趣的是,这比ACOSOG Z0030试验中检查出的中位数为5到6个N1淋巴结要多,尽管每个研究草案都是外科医生帮助从10-13区检索淋巴结(43)。这表明,常规肺切除标本病理学检查中质量改进的机会存在于不同类型的机构中。并且在常规实践中这个机会可能更大,因为大部分外科医生都有这种期望,即希望病理实验室能够将切除标本中的淋巴结算入淋巴结清除总数中。

对外科医生来说,通过系统采样或者纵膈淋巴结清扫提供足够的N2淋巴结是义不容辞的,包括10区和11区的N1淋巴结采集亦是如此。对比开放手术和VATS肺叶切除术,最近的数据证明了关于N1淋巴结的一个重大事件,提示外科医生在进行VATS肺叶切除术时,并没有采集肺门区域的淋巴结(48)。很显然,病理学家不可能检查仍留在胸腔里的淋巴结。最佳的病理学淋巴结分期需要外科医生、手术室团队成员、标本处理者、病理实验室团队和病理学家的通力合作。对于有效切除肺癌的最优的病理学分期,这一系列有机的合作是必需的。正如所有有机链条一样,它的强度取决于其最薄弱的一环。为纠正分期中现有的质量赤字,有效的干预措施必须包含所有可能造成质量故障的范围,从外科手术到最终病理报告的发布。

预标签标本采集工具包的干预,结合严格的肺切除标本淋巴结清扫,证明了其整流质量赤字的早期承诺。对这些干预措施的研究提示,发现有淋巴结转移的患者比例显著增加,并伴随分期迁移聚合出现明显上升的强烈趋势(49)。遗憾的是,这些研究并没有提供关于这些质量改进措施对生存影响的相关数据(50-52)。姑且不论这些数据的缺乏,以及这些矫正干预措施的成本效益,鉴于其对患者生存的不利影响证据确凿,缩小或者消除病理学淋巴结分期的质量落差仍需谨慎。

仍需强调,Z0030的结果应适用于相对早期的NSCLC临床分期患者。这些结果不能机械的运用在更晚期的患者。另外,我们建议,为了对通过这一策略分期的患者提供高质量的病理分期,施行系统采样至少要同Z0030一样严格,将某一步骤称为“系统采样”或者“纵膈淋巴结清扫”,并不是一定要完全这样。这些定义必须建立在从特定分区得到的实际淋巴结的基础上,所有的这些都必须清楚的标注给病理学家,并由病理学家检查。

最后,关于可切除肺癌和实际操作中最优的,推荐的淋巴结分期里质量落差的普遍性和严重性,提高大家的普遍意识是非常有必要的。这种认识需要所有涉及这一问题的临床专业组织的赞助和支持,包括外科医生,病理学家,医疗肿瘤学家和放射肿瘤学家的协会,以及他们各种各样的指导方针文件。为了提供明显的证据使得医疗保健政策制定者能够制定激励措施,去最终帮助消除这种大型的医疗质量赤字,纠正方案评估和实施的研究必须由基金会支持。

致谢

Disclosure: Dr. Osarogiagbon has filed a patent application for a surgical lymph node specimen collection kit; Dr. Darling has declared no conflict of interest.

译者:朱启航;校对:雷艳、林昌健

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doi:

10.3978/kysj.2014.1.1297
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