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ESTS 2015|肺癌筛查:高危人群的界定

Published at: 2015年第1卷第64期

Michael W. Marcus
关键词:

编者按:第23届欧洲胸外科年会(23rd European Conference on General Thoracic Surgery,以下简称ESTS 大会)已于5月31号至6月3号在葡萄牙里斯本举行。继2014年6月《胸部疾病杂志》(Journal of Thoracic Disease, 简称JTD杂志)携专刊 "European Perspectives in Thoracic Surgery" 在丹麦哥本哈根举行的第22届欧洲胸外科大会上获得了专家读者们的广泛好评与认可后,JTD杂志再接再厉,于今年的ESTS大会推出2015 ESTS大会专刊 Vol 7, Suppl 2。该专刊由2015 ESTS Director,来自意大利的 Enrico Ruffini 教授和英国的 Alessandro Brunelli 教授共同担任客编,诚邀了本次大会的重要与会专家撰文,本期专刊的翻译也在近期逐一放送,今天,让我们看看由来自首都医科大学附属北京友谊医院吴晓华医生翻译、中山大学附属肿瘤医院罗孔嘉医生校对的这期特刊精彩文章 "Lung cancer screening: identifying the high risk cohort"吧!

 

摘要:低剂量CT(LDCT)是发现早期肺癌和降低死亡率的有效筛查工具。在实践中,任何肺癌筛查项目的成败决定于高危人群的识别,从而尽量扩大效益并减少危害。融合多重高危因素的风险预测模型已被业内认可为识别肺癌高危人群的方法之一。高危人群的识别有利于促进早期诊断,降低治疗费用以及提高目前肺癌不良的生存获益。本综述总结了用于识别肺癌高危人群的现有方法,包括利物浦肺癌项目 (LLP) 的风险模型,前列腺、肺、结直肠和卵巢癌(PLCO)筛查研究的风险模型,以及5分法肺癌相关死亡的预测模型。另外,本文还将讨论CT筛查的成本-效益以及高危群体筛选的应用前景。

 

前言

肺癌是世界男性癌症死亡的首要原因;在多数发达国家中肺癌已经超越了乳腺癌,并成为女性癌症死亡的首要原因(1)。虽然肺癌的5年生存率具有地理分布差异,但是由于晚诊晚治的结果,导致肺癌生存率始终偏低(2,3)。低剂量CT(LDCT)是发现早期肺癌和降低死亡率的有效筛查工具。 全美国家肺癌筛查研究(NLST)表明,LDCT相比胸部X线筛查降低20%的肺癌死亡率(4)。 在实践中,任何肺癌筛查项目的成败决定于高危人群的识别(5,6)。融合多重高危因素的风险预测模型已被业内认可为识别肺癌高危人群的方法之一。(7,8)。风险模型通过协助临床医生改进干预措施或治疗手段,而进一步改善肺癌患者的疗效。在筛查工作中,风险模型也在种群水平上的提供个体筛选的指导——保证把有限的资源运用于最可能获益的群体。这种风险策略的应用确保最小化不必要的、潜在的有害干预。同时,识别高危人群有利于促进早期诊断,降低治疗费用以及提高目前肺癌不良的生存获益。

2012年,一篇系统综述利用MEDLINE, EMBASE以及Cochrane数据库验证并总结了LDCT运用于肺癌筛查成效的循证医学证据。该研究建议基于LDCT的肺癌筛查项目应当配备符合NSLT研究的入组标准:55-74岁的无症状个体,最小30包-年的吸烟史,15年以内的戒烟年限(9)。而此入组标准已得到多家知名协会认可,如:美国癌症协会(the American Cancer Society, ACS), 美国胸科医师学会(the American College of Chest Physicians, ACCP), 美国临床肿瘤协会(the American Society of Clinical Oncology, ASCO),国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN), 国际肺癌研究组织(the International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC)以及美国预防服务工作组(the US Preventive Services Task Force, USPSTF) (9-11)。 针对55-80岁具有至少30包-年吸烟史而戒烟未超过15年的高危成年人,USPSTF 建议每年应例行LDCT筛查。凡戒烟超过15年者或罹患基础疾病导致预期寿命受限或者无法耐受根治性手术者,应中止筛查。此项建议下文简称为USPSTF标准。

虽然业界已经认同针对高危人群的筛查能够降低肺癌目前较高的死亡率(12), 但高危人群界定仍然是难以解决的难题(13,14)。为了最大化肺癌筛查的效益-伤害比,关键的是如何界定高危患病风险的人群,并针对该人群执行筛查。这包括高危因素的界定,总体风险的量化汇总以及CT筛查效益界值的选择(6)。由于肺癌主要由吸烟引起并好发于高龄人群(15),目前两项最大宗病例的随机对照研究(NLST和NELSON)均根据吸烟史和年龄作为确立研究入选标准的基本依据(4,9,16)。然而,肺癌患病风险也受其他因素影响,例如既往恶性肿瘤病史,年轻发病的肺癌家族史(<60岁),石棉职业暴露史以及肺部基础疾病,如慢性阻塞性肺病(COPD,包括肺气肿以及慢性支气管炎),肺炎,肺结核,烹调烟雾吸入,离子辐射以及氡气暴露 (17-20)。因此,将NLST和NELSON标准之外的其他危险因素也笼统归纳入此风险评估能够提高肺癌筛查标准的准确性。本文总结了用于识别肺癌高危人群的现有方法,包括利物浦肺癌项目 (LLP) 的风险模型,前列腺、肺、结直肠和卵巢癌(PLCO)筛查研究的风险模型以及5分法肺癌相关死亡的预测模型(表 1)。另外,本文还将讨论CT筛查的成本-效益以及高危群体筛选的应用前景。

利物浦肺癌项目 (LLP)

LLP 风险模型是从病例-对照研究发展而来(21)。 以应用模型为基础的方法, LLP 可以估算出具有多种风险因素的个体在5年内罹患肺癌的可能性。简而言之,这是一项来自579例肺癌患者和1157例年龄/性别匹配的群体对照研究数据。该研究通过条件Logistic回归模型(Conditional logistic regression models)选择有意义的风险因素建模。吸烟年限,肺炎感染史,石棉职业暴露史,恶性肿瘤病史以及年轻发病的肺癌家族史(<60岁)均与肺癌显著相关。 最终的多因素模型纳入了标准化年龄发生率数据来评估发生肺癌的绝对风险值。在另一个研究中, Raji 评估了LLP风险模型的识别能力(discrimination),研究通过来自欧洲和北美的三个独立研究数据来分析LLP模型在CT筛查中区分患者的预测价值(25)。在这个研究中,相对吸烟年限或肺癌家族史的单因素分类,LLP风险模型对CT筛查中划分肺癌高危患者的预测价值更高。LLP 风险模型现已扩大用于英国肺癌筛查项目 (UKLS)研究中高危个体的选择(26)。 UKLS 是一项遵循Wald 单筛查设计原则(Wald single-screen design)并运用LDCT的肺癌筛查随机对照研究。该研究将5年内肺癌发生危险度≥5%的研究对象进行随机分组。通过上述入选标准表明,如果把筛查项目局限于高危人群中,如60-75岁的年龄段,那么筛查项目的成本-效益比将更高。而把5年内肺癌发生危险度≥5%作为临界值应用于 LLP 风险模型中表明,排除55-59岁年龄段的人群仅仅只遗漏极少肺癌病例。

PLCO 癌症模型

Tammemägi等应用PLCO癌症筛查项目中70,962例对照组的前瞻性数据建立了两个肺癌风险模型。这是分别针对普通人群(模型1)以及吸烟亚组人群(模型2)建立的模型 (22)。两个模型均包含的参数有:年龄,社会经济状况(教育),体重指数,肺癌家族史,COPD病史,近期胸部X线检查史,吸烟状况(非吸烟者,既往吸烟者或吸烟者),吸烟数量,吸烟年限。 模型2还纳入了戒烟时间(持续戒烟的年数)。通过Logistic 回归模型并纳入有意义的危险因素建立模型。PLCO模型依据人口学设计具有大样本优势,显示出较好的校准度和识别能力。然而,这些模型建立涉及的复杂建模技术使其难以推广。为了更契合NLST数据, Tammemägi等人修订并更新了吸烟者版本的PLCO模型。 修订后的版本——PLCOM2012,纳入年龄,种族/种群,教育状况,体重指数,COPD,个体癌症病史,肺癌家族史及吸烟状态(吸烟者vs.戒烟者),吸烟程度,吸烟时间及戒烟时间作为预测变量。通过非线性效应的简化评估,运用Logistic回归模型来计算6年内肺癌发生的可能性(23)。在另一项研究中, Tammemägi等评估各种筛查对象选择的临界值风险度,还将其有效性与USPSTF标准的临界值相比较。另外,他们还探讨是否应该筛查非吸烟人群,并直接比较55-64岁和≥65-80岁两种年龄段吸烟者肺癌患病风险差异(27)。通过PLCOM2012分析NLST数据,PLCO模型中处于第65百分位数的吸烟者患病风险是0.0151。通过此临界值,在NLST中CT筛查组死亡率比胸片筛查组持续降低:每255例的目标人群需进行筛查以防止一例肺癌相关死亡。 同时,通过收集PLCO研究中筛查组吸烟人群数据,比较PLCOM2012与USPSTF标准来界定筛查对象的有效性。结果表明,PLCOM2012风险≥0.0151比USPSTF标准少筛查8.8%的目标人群,但额外检出12.4%的肺癌病例。总之,PLCOM2012相对USPSTF标准提高了肺癌筛查选择个体的敏感性和特异性。当然,PLCOM2012中风险值≥0.015作为入选筛查的临界值,其最大的局限性是没有基于成本-效益比进行评估。

5分法肺癌死亡预测模型

Kovalchik等通过探讨NLST研究中LDCT筛查的获益及伤害变化是否与肺癌患病风险有关,尝试定义肺癌高危人群(24)。该研究根据5年肺癌相关死亡风险的5级评分法,评估NLST研究中26,604例LDCT筛查人群与26,554例胸片筛查人群的效益变化,假阳性例数以及预防肺癌相关死亡例数。从既往证实的肺癌死亡风险因素中运用 Lasso 回归确立肺癌死亡的预测因子。纳入的肺癌死亡风险因素包括年龄,体重指数,肺癌家族史,吸烟程度(年-包数),戒烟时间(年数)以及肺气肿病史。纳入模型中死亡竞争性因素的危险因子包括年龄,性别,种族,体重指数,吸烟程度(年-包数),戒烟时间(年数)以及肺气肿病史。运用基于肺癌相关死亡以及死亡竞争性因素的 Cox 比例风险模型来计算肺癌死亡风险的绝对值。根据风险5级评分法,在CT筛查组和X线筛查组的比较研究中每100,000人-年肺癌死亡的防治例数增加,而肺癌死亡预防筛查的假阳性例数则呈下降趋势。研究结论认为,LDCT筛查最大限度防止高危人群中的肺癌死亡例数,并且尽可能减少低危人群中的死亡病例。虽然 Kovalchik等报道的是一种基于肺癌死亡风险来确立高危目标的新方法,但LDCT筛查的初始目标也是预防肺癌死亡,所以该研究认为肺癌发病率以及死亡率的预测模型可能具有相似的识别能力。在五等分风险因素分层分析中观察到CT预防肺癌死亡病例的相似趋势,进一步支持上述观点,而五等分风险因素的标准是根据肺癌死亡风险以及发病风险来定义的(24)。应用5分法进行风险估计,最大的局限性是研究结论对研究构建的依赖性过大。在研究中,参加者被分成5个级别来预测5年肺癌死亡风险(1级为最小风险,5级为最大风险)。虽然5个级别经过该人群中5年肺癌死亡风险的平均划分,但这种分层法可能无法适用于其他人群。

LDCT筛查的成本-效益比

NLST研究已表明LDCT筛查比胸部X线筛查更能降低肺癌死亡率。应用LDCT筛查的潜在效益可能成为推动肺癌筛查在国家筛查项目中实施的巨大经济驱动力。然而,肺癌筛查的成本与效益的关系仍然是一个有争议的话题,尤其是在欧洲,特别在医疗系统完全由政府承担的英国。把公共基金支持的医疗干预仅仅提供给重度吸烟者可能会成为政治难题,因为不吸烟或轻度吸烟者(虽然只是一小部分)由于环境、基因以及两者交互作用可能面临相同的高危风险(6)。 Black 等探讨NLST研究中 LDCT 筛查的成本-效益比(28)。该研究评估了三种策略下的平均生存期,生活质量调整后生存期 (QALYs),平均费用,增值成本-效益比(ICERs)。这三种策略分别是:LDCT筛查,胸部X线筛查以及无筛查。相对无筛查,筛查项目虽然多花费每人$1,631 (95% CI: 1,557-1,709),但人均提高生存期0.0316年/人 (95% CI: 0.0154-0.0478)以及生活质量调整后生存期0.021年/人 (95% CI: 0.0088-0.0314)。获得相应的增值成本-效益比(ICERs)是$52,000/年(95% CI: 34,000-106,000)以及$81,000 /QALY (95% CI: 52,000-186,000)。另外,研究发现ICERs在亚组和敏感性分析中有较大的差异。虽然Black等评估利用LDCT筛查肺癌将需花费$81,000/QALY,但研究仍认为只需细微调整这一设想即可很大影响整个价格规划。研究描述的价格规划具有一定的局限性,其依据包括:(1)仅在敏感性分析以及筛查执行的方法上考虑该变量;(2)NLST研究中有150例筛查对象在本研究分析中被排除,这可能会对LDCT筛查的分析造成小偏倚。

另外,研究假定LDCT筛查并不影响参加NLST研究后的吸烟状态,因此把部分吸烟者重新划分为既往吸烟者,从而低估了LDCT筛查的成本-效益比。而研究结果在其他数据中很难实施,因为研究没有考虑到部分因素的影响,如严格的入选标准以及NLST筛查中心所提供的高质量医疗手段(28)。

展望未来

“到底谁应该接受筛查?”,这个问题将在肺癌研究领域中不断产生有深远意义的争议。目前,USPSTF建议,UKLS人群中LLP风险模型提示5年内肺癌患病风险至少5%,PLCOM2012风险值≥0.015以及根据5等分肺癌死亡风险建立的预测模型都不能充分回答这个问题。随着高通量分析技术的进步以及分子-基因流行病学研究的广泛开展,以分子标记物为基础的风险预测逐渐具有应用潜在价值(8)。基因组研究在不同的基因位点上寻找肺癌的遗传易感性规律(29,30)。部分甲基化位点(31-33)以及microRNA生物标记物(34-38)已被明确与肺癌相关。目前,绝大多数生物标记物主要用于诊断,但其在风险预测上的潜在价值尚未被充分认识(6)。融合生物标记物并充分考虑成本效益的稳定风险模型能带来比NLST/NELSON研究更多的风险信息,必将提高入选肺癌筛查的准确性。

结论

肺癌的高死亡率主要由于症状发现较晚。筛查是一种有效的预防干预策略,旨在促进早期诊断、治疗,以便极大的降低死亡率。目前两大随机对照研究(NLST和NELSON)以及USPSTF建议中,合理筛查对象的选择标准仅仅根据吸烟史以及年龄。成功的肺癌筛查在于从广大人群中成功寻找出更高比例的早期病例。目前已通过LLP风险模型,PLCOM2012风险模型以及5分法肺癌死亡风险预测模型确立了肺癌高危人群,未来还需建立充分考虑成本效益、现有方法并融合生物标记物的稳定风险预测算法来实现这一目标。

 

致谢:

研究支持基金:英国皇家城堡肺癌基金(the Roy Castle Lung Cancer Foundation , UK);欧洲共同体构建项目(FP7/2007-2013),拨款协议:no.HEALTH-F2-2010-258677 (CURELUNG project);no.258868 (LCAOS project)。

声明:作者声称无任何利益冲突。

 

作者|Michael W. Marcus, Olaide Y. Raji, John K. Field

译者|吴晓华,首都医科大学附属北京友谊医院放射科主治医师。主要从事胸部疾病的影像诊断工作,曾经做过肺癌筛查、肺间质纤维化影像学研究,曾在美国西雅图华盛顿大学放射科做访问学者。

校对者|罗孔嘉,就职于中山大学附属肿瘤医院胸科。从事胸部肿瘤外科治疗的临床工作,擅长以内镜外科技术为基础的早期食管癌、早期肺癌以及胸膜疾病(包括不明原因胸腔积液)的诊断及治疗,如:经内镜食管粘膜下剥离术ESD、经内镜食管粘膜下隧道肿物切除术STER以及软式胸腔镜检查等。以第一作者身份发表SCI 7篇,目前是AME出版社《Annals of Translation Medicine》杂志的Section Editor。

 

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