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ESTS 2015|晚期肺神经内分泌肿瘤的多学科治疗

Published at: 2015年第1卷第64期

关键词:

编者按:第23届欧洲胸外科年会(23rd European Conference on General Thoracic Surgery,以下简称ESTS 大会)已于5月31日在葡萄牙里斯本举行,会议将持续至6月3日。继2014年6月《胸部疾病杂志》(Journal of Thoracic Disease, 简称JTD杂志)携专刊 "European Perspectives in Thoracic Surgery" 在丹麦哥本哈根举行的第22届欧洲胸外科大会上获得了专家读者们的广泛好评与认可后,JTD杂志再接再厉,于今年的ESTS大会推出2015 ESTS大会专刊 Vol 7, Suppl 2。该专刊由2015 ESTS Director,来自意大利的 Enrico Ruffini 教授和英国的 Alessandro Brunelli 教授共同担任客编,诚邀了本次大会的重要与会专家撰文,本期专刊的翻译也将会在大会期间逐一放送。在当地(葡萄牙里斯本)时间6月1日18:30刚刚落下帷幕的ESTS Master Cup上,包括艾则麦提·如斯旦木医生在内的亚洲代表团赢得本届ESTS病例大赛的Master Cup。今天,就让我们来看看艾则麦提·如斯旦木医生为我们翻译的这期特刊精彩文章 "Multidisciplinary management of advanced lung neuroendocrine tumors"吧!

摘要:因侵袭性/晚期肺神经内分泌肿瘤较稀少及缺乏前瞻性的随机研究,其最佳的临床治疗方案仍存在争议。基于一些单中心回顾性病例系列报道以及很少数最新设计、针对性的前瞻性试验的结果正在研究当中。对低级别肿瘤(支气管类癌),只要可行,手术是最主要的治疗手段,化疗/放疗则用于进展期肿瘤。对已切除的N1-N2支气管类癌,推荐紧密临床/影像随访-“密切关注”方针。 生长抑素类似物(SSA)对控制和支气管类癌相关的内分泌症状似乎是有效的,同时SSA的抗增殖效果在过去也有报道过。新药(依维莫司)的靶向治疗似乎是非常有前景的,但需要进一步的研究。对高级别神经内分泌肿瘤,单单手术治疗是不够的:早期病变同样也需要辅助化疗。铂类-依托泊苷方案的效果最好,伊立替康及其他生物制药也非常有前景。总的来说, 晚期肺神经内分泌肿瘤的治疗方案应由肿瘤内科医生,肿瘤放疗医生,外科医生,病理科医生,肺科医生,内分泌医生,介入放射医生等组成的多学科团队个体化制定,而且其预后主要取决于肿瘤级别及解剖范围。

介绍:问题的本质

肺神经内分泌肿瘤是原发性肺部肿瘤的一个独特亚组,其特征是特有的形态学,超微结构,免疫组化及分子特性及不同的生物学行为。WHO 2004版肿瘤分类(1),结合结构类型(细胞大小,器官样、栅栏样、玫瑰花结样排列,独特的核/胞浆比)及其他参数(不同有丝分裂指数,存在坏死和增殖指数),把神经内分泌肿瘤分成四组,从低级别典型类癌到高级别低分化大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。其中,还存在一种中间级别肿瘤(不典型类癌)。

最近,Modlin等和Yao等(2,3)报道,神经内分泌肿瘤的发病率已经上升到1.57/1,000,000/年,可能是由于组织学诊断工具的进步,以及全世界肺癌筛查项目的戏剧性扩散。正在递增的患病率大概是每年6%,不管复杂的人口学因素,比如年龄,性别,种族及分期分布等。小细胞肺癌是肺神经内分泌肿瘤中最常见的,约占侵袭性肺癌的15% (4),而小细胞肺癌约占所有可手术切除的原发性肺癌的3% (5)。类癌约占侵袭性肺肿瘤的1-2%,占所有肺癌的0.1-0.2%。在美国,每年新发约6000例 (6),占人体所有类癌的20-25%。

吸烟和小细胞肺癌及大细胞神经内分泌癌密切相关。近期的研究报道(7,8)确认了吸烟在非典型类癌发展中的作用。

2012年,欧洲胸外科医师学会(ESTS)成立神经内分泌肿瘤工作组(NETs-WG),集合了世界范围内的专家,旨在汇总此少见肿瘤的知识并传播给整个科学界。在设计了一个专门的数据库之后,开始回顾性的数据收集,到2014年7月,共纳入来自欧洲、北美大规模研究中心的2051例患者。一系列学术报告随之报道,包括2013-2014 ESTS年会期间的卫星会。

本篇文章报道卫星会的内容,关注晚期肺支气管类癌和小细胞肺癌的治疗。因为这些肿瘤较稀少及缺乏前瞻性的随机研究,其临床治疗方案主要基于单中心的经验,仍存在争议。外科医生和肿瘤科医生的观点也被纳入考虑,因为我们有一个理念,即患者必须以多学科的方式进行治疗。

晚期肺神经内分泌肿瘤:外科医生的观点

类癌

类癌一定要视作恶性肿瘤,因为它们可以表现为在治疗时就存在淋巴结累及,可以局部复发或者远处转移。对于其他的非小细胞肺癌,手术是最主要的治疗手段。应实行解剖性切除,包括系统性肺门及纵隔淋巴结清扫术。

典型类癌术后5年,10年生存率均可超过95%,不典型类癌术后5年,10年生存率分别为70%,50%,淋巴结出现转移的患者预后较差。

然而,典型类癌临床表现可以分为两种不同的形式(中央型和外周型),有时可观察到增大的N1-N2转移淋巴结 (图1), 以及双侧多发弥漫性病变(9-11)。

图1. 晚期无法切除的不典型性类癌(CT)

根据类癌的不同组织类型,淋巴结累及的比例会有所不同:来自一个多中心的数据(12),发现9%的类癌,36%的不典型类癌存在淋巴结转移。来自ESTSNETs-WG(1440例)的数据见图2。

图2. 支气管类癌的淋巴结转移及分期情况,数据来自于欧洲胸外科医师协会肺部神经内分泌肿瘤研究组。(典型类癌:1212例;不典型类癌:228例)

对单站N2累及的患者,直接行手术切除是可行的;当出现多发淋巴结累及时,必须明确病理(通常是通过纵隔镜或者超声支气管镜)。诱导化疗通常可以增加根治性手术切除的可能性。

对低级别N1-N2肿瘤,辅助治疗的作用还是可疑的:近期一项回顾性系列报道提示术后化疗与较差的总生存率相关(13)。根据ESTS NETs-WG数据库,类癌中只有2%推荐化疗和/或生物治疗[长效生长抑素类似物(SSA),例如奥曲肽,兰瑞肽] 和/或放疗。淋巴结累及的不典型类癌有20%接受辅助化疗(通常是铂类-依托泊苷)或者放疗。

和其他之前的研究(8,12-17)一致,我们发现,在多因素分析时,生存显著受到淋巴结累及 (图 3) [典型类癌,风险比(HR):1.33,95% CI: 1.17-1.53; P<0.001;不典型类癌,HR: 1.29; 95% CI: 1.04-1.60; P=0.019]和肿瘤分期(图 4)[典型类癌,HR:3.23; 95% CI: 1.95-5.36; P<0.001;不典型类癌,HR:1.38; 95% CI: 1.05-1.82; P=0.020] 的影响。2%的典型类癌和7%的不典型类癌出现局部复发,4%的典型类癌和26%的不典型类癌观察到远处转移,这些均在淋巴结累及和晚期患者中更容易出现。对于低级别肺神经内分泌肿瘤推荐长期进行准确的临床/影像随访,因为转移可以在术后几年发生。如果可行的话,切除复发灶可能是一个治疗选择;对于不可切除的病变,推荐系统性化疗和/或放疗。

图3. 根据淋巴结转移情况,支气管类癌的总的生存率(OS)

图4. 根据肿瘤分期,支气管类癌的Kaplam-Meier生存曲线

 

神经内分泌癌

大细胞神经内分泌肺癌的典型影像学表现是外周有毛刺的肺结节,病灶进展时有时可以看到侵犯肺门结构(图 5)。

图5. 右侧肺大细胞神经内分泌癌合并淋巴结转移

根据不同的单中心研究报道(18-21),大细胞神经内分泌癌切除术后的5年生存率为20%-55%,和小细胞肺癌类似。即使对一些比较早期的肿瘤行根治性完整切除,肿瘤复发/远处转移还是较早出现(22)。因此,仅仅手术治疗是不够的,即使是I期的大细胞神经内分泌癌,仍然需要术后辅助治疗(23,24)。

图6展示了ESTS NETs-WG基于316例病例统计的N分期和肿瘤分期的分布情况。图7展示了大细胞神经内分泌癌的总生存曲线和累计复发率曲线。19%的患者出现局部复发,37%的患者出现远处转移。在多因素分析中,肿瘤分期显著影响了生存情况(HR:1.31;95% CI:1.10-1.55;P=0.002)。


图6. 肺大细胞神经内分泌癌淋巴结分布情况,数据来自于欧洲胸外科医师协会肺部神经内分泌肿瘤研究组的316例患者。

图7. 肺大细胞神经内分癌,典型性类癌及不典型性类癌的总生存率及累计复发率的比较

 

最近特别强调辅助化疗的重要性。Veronesi(21)的研究发现对于I期的大细胞神经内分泌癌患者,术后继续给予化疗的预后要好于未行化疗患者(P=0.07);Iyoda等(25)报道了基于铂类的化疗对于预防肿瘤复发是比较有效的。Rossi等(26)报道了大细胞神经内分泌癌在手术切除后,铂类-依托泊苷(经典的小细胞肺癌方案)明显比传统的非小细胞肺癌方案更有效。

Sarkaria等(27)的大样本单中心研究证实了术前以铂类为基础的诱导化疗,手术和术后放化疗结合的方法是可以延长生存期的。作者建议对所有的大细胞神经内分泌癌患者接受此种治疗方法。

根据ESTS NETs-WG的数据,17%的患者接受了诱导化疗/放疗,42%的患者接受了术后辅助治疗。即使数据统计没有达到一个显著的统计学意义,但是我们依然发现术后辅助化疗的患者获得了更好的生存期。

 

进展期肺神经内分泌肿瘤:肿瘤学家的观点

针对进展期肺神经内分泌肿瘤的临床策略需要多学科合作指定;这涉及到许多方面:外科医生,肿瘤内科医生,肿瘤放疗医生,肺科医生,病理科医生,内分泌医生,介入放射医生,有时甚至胃肠病医生。每一个方案和决定都需要由特定的肿瘤小组会议决定,以辨别不同的治疗方式的可行性,包括切实可行的手术方案。

控制肺神经内分泌肿瘤的主要目标一般是控制肿瘤生长,以及存在副瘤综合征时,控制内分泌紊乱和内分泌活动。由于远处转移或肺神经内分泌肿瘤的预后异质性致使丧失治愈可能性时,改善生活质量就成为主要目标。

肺神经内分泌肿瘤发病率低以及进展期患者难以登记注册,可以解释目前随机临床试验的缺乏,而这恰恰是目前最急迫需要的。

激素分泌物的控制

肺神经内分泌肿瘤(特别是支气管类癌)相关的内分泌综合征的百分比相比胃肠胰腺的神经内分泌肿瘤要低(28)。

生长抑素类药物(SSA)是控制这一类症状的金标准。50%以上案例的腹泻症状都可以改善,SSA在针对有类癌综合征的转移性腺癌还有一定的抗肿瘤增生的作用。

当发生库欣综合征时,可以应用酮康唑、美替拉酮、依托咪酯或米非司酮等通常有效的药物。在激素尚未控制时,许多患者可以从SSA或干扰素联合病灶局部治疗中获益(肝脏姑息性手术、转移灶射频消融、肿瘤供血动脉化疗栓塞治疗)。

低级别神经内分泌肿瘤

目前还没有统一的针对进展期支气管类癌治疗的前瞻性临床试验,仅有一些小型的回顾性单中心研究,以及很少数包含胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的多中心研究中的肺神经内分泌肿瘤亚组的研究结果。第一个完全针对胸腔内(肺和胸腺)神经内分泌肿瘤的多中心随机前瞻性试验开始于2013年底,目前仍在进行中。

对于一些没有症状的进展期支气管类癌患者,或者增殖指数较低的患者,可以考虑密切关注策略,但需要清楚地和患者解释交代清楚必须基于严格的定期临床/影像学随访。

SSA抗肿瘤增殖效果过去在一些非分泌肿瘤中也有报道(29,31-33)。SSA可以让30%-70%的低级别神经内分泌肿瘤处于稳定,这在一些包含了肺神经内分泌肿瘤的前瞻性和回顾性研究中也有报道(34,35)。有两个国际性的研究强调了SSA作为最合理的一线治疗在改善PFS方面的作用(PROMID,使用药物是奥曲肽;CLARINET研究,使用药物是兰瑞肽)(36)。

系统性化疗可用于无法切除的进展期支气管类癌。总之,由于不同的入选标准和一些其他偏倚,从一些小型回顾性单中心研究中获取的数据结果是让人失望的。

对于一些迅速进展的支气管类癌或者伴发副肿瘤综合征必须马上控制时,铂类-依托泊苷是最经典的方案。但整体反应率却不幸地证实了这些药物作用的有限性。

替莫唑胺(单用或与其他药物合用)展现了它的临床潜力,即使结果是来自一些小型的回顾性研究(37,38)。替莫唑胺在一些无法切除的脑转移病例中也被推荐使用(39)。

哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)被识别作为一个肺神经内分泌肿瘤PI3K途径中的激酶激活位点(40)。最近,也有报道描述了支气管类癌的PI3K基因突变。

mTOR抑制剂迅速已成为胸部肿瘤领域的临床热点。根据大型多中心的RADIANT II期试验的肺神经内分泌肿瘤亚组分析结果,依维莫司(单用或联合SSA)是有效的。

依维莫司组的PFS大于8个月,要优于安慰剂组。然而,即使观察到PFS提高了2.4倍,但由于病人分组存在问题,无法进行正确的统计分析(42)。

RADIANT IV是一项探究依维莫司对比安慰剂在进展期肺神经内分泌肿瘤中有效性的大型前瞻性多中心III期临床试验,研究最近进行了补充入组,结果预计将在今年年底公布。另一项完全为胸部神经内分泌肿瘤设计的试验(LUNA试验),目前仍在进行中,它设计的研究是依维莫司单药或联合帕瑞肽(一种生长抑素受体类似物)或帕瑞肽单药在疾病进展控制方面的作用。这些研究的结果可以证实依维莫司在进展期支气管类癌患者治疗中的作用。

局部治疗(射频消融或者冷冻消融)也是有效的,特别在肝脏、骨骼或肺的转移病灶方面。

最后,肽受体靶点治疗目前被用于治疗无法切除的远处转移病灶,使用90Yttium-DOTA 奥曲肽或者177Lutetium-DOTA 奥曲肽。根据报道,这些治疗有3-4级毒性,特别是肾毒性,这限制了该技术的使用。

高级别神经内分泌肿瘤

即使是I期大细胞神经内分泌癌,仅仅靠手术治疗也是不足的。即使是在肿瘤根治性切除术后,局部复发和远处转移也发生得非常早并且非常频繁。因为经常无法得到术前的细胞组织学诊断,所以仅有很少的病例接受了术前诱导的化疗。

许多最近的研究揭示了铂类和小细胞肺癌的化疗方案对大细胞神经内分泌癌是有效的,特别是对进展期的病例。因此,铂类-依托泊苷目前是针对这类肿瘤的金标准(26,44,45)。

一些新的化疗药物目前正被评估:伊立替康似乎非常有潜力,特别是对于I期患者的辅助化疗。

综上所述,进展期肺神经内分泌肿瘤的临床策略制定,需要通过肿瘤内科医生,肿瘤放疗医生,外科医生,病理科医生,肺科医生,内分泌医生,介入放射医生多学科协作并个性化制定。这些患者的预后取决于肿瘤级别和解剖范围。即使是进展期的病例,只要手术可以实施,其依然是最重要的治疗方式;因为目前仍缺乏系统性化疗的研究结果,其他治疗方式的主要目的是减轻症状。新的抗肿瘤生物制剂似乎很令人鼓舞,但是它们的有效性需要正在进行的这些临床试验来证明。

致谢

由以下人员组成的欧洲胸外科医师协会肺神经内分泌肿瘤工作组指导委员会:Hisao -Asamura(日本),Alessandro Brunelli(英国),Mariano Garcia-Yuste(西班牙),Eric Lim(英国),Konstantinos Papagiannopoulos(英国),Interpal Sarkaria(美国),以及Pascal Thomas(法国)。

作者声明无利益冲突。

原文链接:http://www.jthoracdis.com/article/view/4294/html

作者|Pier Luigi Filosso, Francesco Guerrera, Enrico Ruffini, Enrico Ruffini, Paolo Olivo Lausi, Alberto Oliaro, Department of Thoracic Surgery, University of Torino Italy, Torino, Italy;

Piero Ferolla , Multidisciplinar Group for Diagnosis and Therapy of NeuroendocrineTumors, Umbria Regional Cancer Network, Orbassano, Italy;

William D. Travis, Department of Pathology Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, USA;

Giulio Rossi, Unit of Pathology, Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico, Modena, Italy;

The European Society of Thoracic Surgeons Lung Neuroendocrine Tumors Working-Group Steering Committee.

译者|艾则买提.如斯旦木,毕业于浙江大学医学院,于2011年8月起在浙江大学附属第一医院胸外科工作,担任住院医师。临床工作以胸部微创外科、肺癌、食管癌规范化治疗、气管外科为特色。提倡肺癌、食管癌的规范化治疗,特别注重对肺癌、食管癌手术淋巴结清扫的彻底性。主要研究成果发表SCI文章。

 

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