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AME新书试读|结直肠癌分子靶向治疗的现状与展望

Published at: 2015年第1卷第S1期

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编者按:《结直肠癌规范化诊疗:国际进展与中国实践荟萃》一书,汇编了 40 余名欧美顶尖医疗机构、世界知名结直肠癌权威专家综述;邀请国内一线临床工作者进行编译并提供了 20 余例极富特色的中国典型病例。秉承一贯「欲穷千里目,快乐搞学术」的理念,「AME 科研时间」平台定期推出该书的章节试读,敬请关注。

2013 年是结直肠癌领域第一个靶向药物——贝伐珠单抗被批准的第十个年头。自从贝伐珠单抗(安维汀®)获得 FDA 批准以来,我们看到该领域其他靶向药物也相继获批:西妥昔单抗(爱必妥®),帕尼单抗(Vectibix®),zia-aflibercept(阿柏西普)(Zaltrap®) 和 regorafenib(瑞戈菲尼)(Stivarga®)。这些以血管生成和表皮生长因子受体(EGFR)为作用靶点的药物获得批准,是基于在转移性结直肠癌的一线、二线治疗和化疗抗拒性患者的治疗中获得的总体生存获益。在这一期的文章中,我们将回顾已经获得FDA批准的用于结直肠癌治疗的靶向药物的有效性资料(1,2)、已经证实的和可疑的耐药机制(3,4)、在辅助和新辅助治疗领域失败的潜在原因(5,6)、在外科治疗领域的特殊考虑(7)和相关皮肤毒性的处理(8)。

转移性结肠癌抗血管生成靶向治疗的研究进展

正如 Smaglo 和 Hwang 在所述(1),在关键性的Ⅲ期注册临床试验—伊立替康/推注 FU /醛氢叶酸(IFL)一线化疗的基础上加入贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌,改善了总生存(9)。然而,正如作者文中所提,除此之外,没有其它一线治疗Ⅲ期研究能够表明,贝伐珠单抗和化疗方案的联合能给转移性结直肠癌患者带来总生存的获益。尽管作者也提到,BICC-C 研究已经报道了 OS 获益的证据,但要提醒的是,这个研究在试验设计和统计效力方面都存在很大缺陷(10)。BICC-C 的研究目的是比较输注FU联合伊立替康的方案 (FOLFIRI) 与 IFL 方案的疗效,在试验的后期,允许将贝伐珠单抗加入到研究的两个治疗组中,以期让患者的治疗符合美国治疗标准的改变。值得一提的是,来自希腊的一项小型Ⅲ期临床研究将贝伐珠单抗加入到 FOLFIRI 化疗中,结果显示在客观反应率 (RR)、无进展生存 (PFS) 和总生存 (OS) 方面未能带来任何的改善(11)。而且,在 NO16966 试验中按照 2×2 的设计将初治的晚期结直肠癌患者随机分组,接受静脉输注 FU /奥沙利铂 (FOLFOX) 或卡培他滨/奥沙利铂 (XELOX) 的化疗,分别联合贝伐珠单抗或安慰剂(12)。虽然这个研究证实 PFS 得到了轻度的改善,但作为次要终点的OS却未能获得提高。那么,在转移性结直肠癌的一线治疗中,我们是否应该将贝伐珠单抗与 IFL 以外的化疗方案整合应用呢?虽然没有 1 类证据显示在一线治疗时将贝伐珠单抗加入到除 IFL 之外的其他化疗方案中,如 FOLFOX、FOLFIRI、XELOX、5-FU、和卡培他滨,能够带来 OS 的改善,现在也有足够的证据显示贝伐珠单抗联合上述骨架化疗方案作为一线治疗可疑带来明显的PFS改善。当贝伐珠单抗与氟尿嘧啶单药治疗联合时,这些生存的改善显得尤其具有临床意义。除了 Smaglo 在综述中提及的研究,还应特别关注 Ⅲ 期临床试验 MAX 和 AVEX。在一线治疗Ⅲ期临床研究 AVEX 试验中,转移性结直肠癌的老年患者随机接受卡培他滨加或不加贝伐珠单抗(13)。RR、PFS 和 OS 分别是:19.3% 对 10%,P=0.04;9.1 对 5.1 月,P<0.001;和 20.7 对 16.8 月,P=0.18,贝伐珠单抗组更优。MAX 试验将初治的转移性结直肠癌患者随机分组接受卡培他滨或卡培他滨加贝伐珠单抗,或卡培他滨加丝裂霉素加贝伐珠单抗(14)。贝伐珠单抗加入到卡培他滨治疗后,将 PFS 从 5.7 月提高到 8.5 月(HR 0.63;P<0.001)。不论 AVEX 还是 MAX 试验均未能证实具有统计学显著意义的 OS 改善。然而,对于次要终点 OS,这两个试验的检验效力都是不够的。

上述研究强烈支持贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶单药的一线化疗,有望为转移性结直肠癌患者带来PFS的获益。与联合更加常用的化疗方案如 FOLFOX 或 XELOX 相比,贝伐珠单抗联合氟尿嘧啶单药或联合疗效稍逊的 IFL 方案治疗时,能在更大程度上延迟疾病的进展。这些数据支持将贝伐珠单抗加入到转移性结直肠癌的一线治疗中。

在结直肠癌的二线治疗中,以 VEGF(血管内皮生长因子)为靶点的靶向治疗联合当前化疗对 OS 的改善更加明确。Smaglo 和 Hwang 在综述中分析了 TML 和 VELOUR 两个试验得到的 OS 获益的数据,分别证实了与奥沙利铂或伊立替康为基础的二线化疗药物联合时,贝伐珠单抗继续跨线使用的作用,以及 FOLFIRI 二线化疗中加入 ziv-aflibercept 的价值(1)。然后,临床获益是有限的,因为 OS 的改善少于 2 个月(15,16)。

最后介绍瑞戈菲尼,这是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),主要作用靶点是 VEGF 受体和其他酪氨酸激酶中的 Tie-2,用于所有标准治疗方案失败(包括贝伐珠单抗和在 KRAS 野生型患者中使用西妥昔单抗)的患者。和安慰剂比较,该药带来了 6 周的 OS 改善,具有统计学显著意义。基于这个结果,瑞戈菲尼最近在美国获得批准上市(17)。

从 OS 的角度看,贝伐珠单抗、ziv-aflibercept 和瑞戈菲尼给转移性结直肠癌带来的临床获益是有限的,而且带来了社会及患者的花费的显著增加。正如 Smaglo 和 Hwang 在综述中所指,这些药物应该仅使用于已经获批的适应证之内,并且要基于现有的支持证据(1)。展望未来,只有在对这些靶向药物真正的活性作用机制以及耐药机制得到更好的理解以后,我们才能更好地预见其临床疗效。对 VEGF 靶向治疗的耐药机制可能非常复杂。Clarke 和 Hurwitz 在综述里很好地阐述了 VEGF 轴相关的耐药机制、血管生成中非 -VEGF 调节剂在耐药中的作用,以及间质在对血管生成靶向治疗应答中的重要意义(3)。如何甄别那些能从血管生成靶向治疗获益的患者群体,以及对于此类生物标志物的潜在价值,Clarke 和 Hurwitz 在文章里提供了更深层次的独到见解(3)。遗憾的是,目前假定的所有标志物中,没有一个得到足够的临床证据支持,该领域仍然亟需重大进展。

抗 EGFR 治疗:合理进行病例筛选的研究进展

自从 2004 年和 2006 年西妥昔单抗和帕尼单抗分别获得批准用于治疗转移性结直肠癌以来,对抗EGFR治疗耐药机制和患者筛选改进方面已经取得了显著的进展。在这期的文章里,Harlaldsdottir 和 Bekaii-Saab 对抗 EGFR 治疗在结直肠癌的作用做了一个全面的综述(2)。作为单药治疗应用于对化疗耐药的 KRAS 野生型结直肠癌时,这两个单克隆抗体都带来了不错的疗效(18,19)。事实上,对化疗耐药的 KRAS 野生型结直肠癌患者采用西妥昔单抗单药治疗时,与最佳支持治疗比较,OS 延长了一倍。相似的 OS 获益也如预期在帕尼单抗的单药治疗中得到体现(10)。最近的一项 Ⅲ 期临床试验 ASPECCT(http://www.amgen.com/media/ media_pr_detail.jsp?releaseID=1816635)发现帕尼单抗单药治疗能取得和西妥昔单抗单药治疗相同的疗效。ASPECCT 估计的支持帕尼单抗更具优势的 HR 为 0.966(95% CI,0.839-1.113)。

当应用于结直肠癌的一线治疗中,这两个靶向药物都带来了 OS 的延长。PRIME 研究对比了 FOLFOX 联合帕尼单抗与 FOLFOX 单纯化疗的疗效。最近的更新分析发现,KRAS 基因外显子2野生型的转移性结直肠癌患者,OS 显著性地延长了 4.4 月(P=0.027)(20)。同样地,转移性结直肠癌 FOLFIRI 一线治疗中加入西妥昔单抗,如果仅限于 KRAS 野生型患者的资料分析,也带来了 3.5 月的 OS 的显著性延长(21)。西妥昔单抗和帕尼单抗应用于 KRAS 野生型转移性结直肠癌的二线治疗,PFS 和 RR 的改善也得到了验证(22-24)。然而,将抗 EGFR 治疗整合到二线治疗后能否带来 OS 的改善,则尚未被证实。OS 获益的缺失,可能归因于在后续挽救性治疗中交叉使用了抗 EGFR 治疗。在当前情况下,可以考虑将抗 EGFR 靶向治疗(西妥昔单抗或帕尼单抗)与化疗联合应用于一线治疗(帕尼单抗 + FOLFOX,西妥昔单抗 + FOLFIRI)、二线治疗(帕尼单抗 + FOLFIRI,西妥昔单抗 + 伊立替康),或后续的对化疗耐药的治疗中(帕尼单抗或西妥昔单抗单药治疗,或西妥昔单抗 + 伊立替康)。基于 ASPECCT 的数据以及这两个药物在一线及后续治疗所获得的生存改善,将西妥昔单抗和帕尼单抗交替来使用是合乎情理的。和抗血管生成治疗不同的是,目前没有证据支持抗 EGFR 治疗在疾病进展后的跨线继续使用。因此,现阶段不考虑将这些药物在疾病进展后再次使用作为一个标准治疗。

尽管在一线治疗中为KRAS野生型患者带来了 OS 的改善,但目前在美国,一线治疗中使用这些药物还是很有限的。部分原因为这些药物相关的皮肤毒性,尤其是当长时间使用的时候。在本期文章里,Urban 和 Anadakt 全面综述了皮肤毒性及其相关处理(8)。

对于抗 EGFR 治疗耐药机制的更好的理解,可能有助于更好的筛选合适的患者,或者开创新途径来完善EGFR靶向治疗(25)。在本期文章里,Shaib 等详细阐述了抗 EGFR 靶向治疗的几种潜在耐药机制(4)。除了 Shaib 文中详细提到的生物标志物作为对 EGFR 靶向治疗耐药的一个标志物外,非外显子 -2 的 RAS 突变受到越来越多的关注。事实上,在 PRIME 试验最近报道的数据中排除了 NRAS 突变和非外显子 -2 KRAS 突变的患者。结果表明,与单纯化疗相比,帕尼单抗组带来了更进一步的 OS 改善(26 月对 20.2 月,P=0.043)(26)。同样地,在一线治疗的 PEAK 研究中,NRAS 和非外显子 -2 KRAS 突变患者(加上外显子 2 突变)的排除,也带来了 PFS 和 OS 的改善(19)。在 PRIME 和 PEAK 两个试验中均观察到将帕尼单抗应用到 NRAS 和非外显子 -2 KRAS 突变患者时,出现疗效更差的趋势,提示这个群体的患者不能从抗 EGFR 靶向治疗中获益,可能还会带来生存受损(26,27)。值得注意的是,NRAS 和非外显子 -2 KRAS 突变的排除,导致了大约 15% 的外显子 -2 KRAS 野生型患者被排除。因此,使 EGFR 靶向治疗的良好应答者得到进一步集中。如果这些发现能在其他的抗 EGFR 靶向治疗研究中得到验证,将有助于在分子水平上选择合适的患者群体,使更多的患者能够在初始治疗阶段中接受抗 EGFR 的靶向治疗。

辅助治疗及新辅助治疗中的靶向治疗

与转移性结直肠癌中靶向治疗所取得的生存获益不同的是,在原发性结直肠癌的辅助治疗或新辅助治疗中,抗血管生成治疗或抗 EGFR 治疗均未带来生存获益。Nelson 和 Benson 综述了贝伐珠单抗和西妥昔单抗在Ⅲ期结肠癌辅助化疗中的数据(5)。正如作者所提到的,两项贝伐珠单抗的Ⅲ期试验和两项西妥昔单抗的Ⅲ期试验结果均未能带来生存获益。因此,不应将这些生物靶向制剂用于早期结直肠癌的治疗中。Glynn-Jones 等全面叙述了贝伐珠单抗或抗 EGFR 治疗在直肠癌的作用,得出了同样的结论(6)。就在最近,EPOC 试验报道了联合化疗(FOLFOX 或 FOLFIRI)加或不加西妥昔单抗用于可切除肝转移患者新辅助治疗的结果(28)。由于观察到西妥昔单抗组在 PFS 方面出现的生存损害效果,数据监测独立委员会建议提前终止试验。这些结果表明,对于可切除的 KRAS 野生型结直肠癌,不论是局限的还是转移的,均不能从抗 EGFR 治疗中获益。关于抗血管生成治疗和抗 EGFR 靶向治疗在转移性疾病和可切除性疾病中出现的生存获益的明显不一致性,目前对现有证据理解有限,原因可能归结于在这些靶向药物、微小转移/临床转移及肿瘤间质之间存在着复杂的相互作用。抗EGFR治疗耐药的额外标志物的发现(NRAS,HRAS,非外显子 -2 RAS),将有助于对 EGFR 靶向药物在辅助治疗和新辅助治疗的临床试验数据进行重新分析,希望能找到一个分子亚组来甄别能从这些靶向药物治疗中获益的特殊群体。

外科的考量

推荐读者参考本期 Luu 等的综述。该综述阐述了有关结直肠癌外科手术前的新辅助治疗中靶向治疗的价值(7)。如 Luu 所述,几项研究都提示靶向治疗新辅助治疗增加了肝转移的切除率,尤其是使用抗 EGFR 治疗时。因此,提高客观缓解率的策略,包括联合抗 EGFR 靶向治疗,应该强力推荐用于不可切除的、潜在可切除的结直肠癌肝转移群体。但是,由于目前尚缺乏临床获益的证据,以及 EPOC 试验报道的潜在的生存损害,因此,不应将靶向治疗常规用于可切除的转移性结直肠癌患者。

作者|Marwan Fakih, City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E Duarte St, Duarte, CA 91010, USA

翻译|陈功,中山大学肿瘤医院

审校|刘小军,兰州大学第一医院

本文更多精彩内容(附参考文献),请点击文末“阅读原文”,进入科研时间网站免费试读,试读期限为两周。

往期精彩文章

写给《结直肠癌规范化诊疗:国际进展与中国实践荟萃》读者:

我希望读者们可以享受这段阅读旅程,同时从这些早期结直肠癌领域世界性思想领袖身上有所收获,并将之应用到日常临床实践中。

Daniel G. Haller, MD, FACP, FRCP

Abramson Cancer Center, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

本书前半部分汇编了十余位国际知名结直肠癌权威专家最新综述,内外兼修;知冷知热;防治并重;介绍 ACCENT 库,提醒中国结直肠癌临床研究数据库的建立须提上议程。本书后半部分则紧密结合前面综述中的新理论、新进展,展示了20个富有特色的临床典型病例,展现了中国结直肠癌临床实践的现状,这也是本书的一大亮点。

万德森

中山大学附属肿瘤医院结直肠科教授

 

陈功教授藉其深厚造诣及丰富实践经验,与诸多专家共同努力,将结直肠癌基础与临床研究领域新进展编译成册,并荟集了一大批临床典型病例介绍;在理论介绍和临床实践方面,相辅相成。相信本书能成为我国广大结直肠癌临床与基础研究学者开拓视野、更新知识的良师益友。

秦叔逵

解放军八一医院副院长

全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任

 

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10.3978/kysj.2014.1.1071
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