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AME国际病例041|对一例罕见的特殊类型甲状腺肿的认识

Published at: 2015年第1卷第S1期

关键词:

Emna Braham 1 , Houda Ben Rejeb 1 , Adel Marghli 2 , Tarek Kilani 2 , Faouzi El Mezni 1

1 Department of Pathology, Abderrahmen Mami Hospital, 2083 Ariana, Tunisia

2 Department of Thoracic Surgery, Abderrahmen Mami Hospital, 2083 Ariana, Tunisia

 

介绍

激素合成障碍源性甲状腺肿(DG)是一种少见的疾病,其在新生儿中发病的率为 1/30,000-50,000,是第二种最常见(约占 10%~15%)的永久性先天性甲状腺功能减退症的病因[1]。它是一种遗传学意义上的甲状腺增生症,其原因是由于甲状腺激素合成过程中的一种酶的缺陷。它在形态学上表现出结构和细胞的多形性,导致其可能在与甲状腺恶性肿瘤的鉴别诊断中有困难。

 

病例报告

我们报告一个 37 岁的男性甲状腺功能减退患者,其既往自 6 岁诊断该病,并接受了左甲状腺素每日 800 微克的治疗。他兄弟在童年时也发现多结节性甲状腺肿,并在五年前做了甲状腺切除术,手术发现了一个庞大的多结节性甲状腺肿,正是该肿块压迫气管造成呼吸困难。CT 显示多结节甲状腺肿位于右侧胸廓间隙,与主动脉弓相接触,与左侧气管和血管之间交错排列。

患者接受了甲状腺全切手术,肉眼观察发现增大的多结节性甲状腺肿,在较大的结节上有出血性改变(图1)。组织学显示,该结节呈弥散性,无正常的甲状腺组织。结节清晰的显示了多种由细胞组成的滤泡,小梁和实体结构(图2)。滤泡细胞表现出严重且典型的细胞学异质性,包括核形态异常,明显增大,核深染(图3)。这些核的变化在结节间区最为常见,未发现包膜或血管浸润。这些特征与激素合成障碍源性甲状腺肿一致。

图1 切面显示大小不等的结节,有纤维化和出血。

图2 混合了实体与滤泡结构的多细胞结节。

图3 典型的滤泡细胞严重异质性改变,包括核形态怪异,显著增大以及核深染。

 

患者已随访 1 年,感觉良好。

 

讨论

先天性甲状腺功能减退症是最常见的新生儿代谢紊乱,如未得到及时的治疗,可导致严重的神经功能发育障碍和不育症。其通常为散发,但也有高达 2% 的甲状腺发育不良者为家族性的,因碘有机化障碍所导致的先天性甲状腺功能减退多呈隐性遗传。这种遗传异质性疾病与两组主要的候选基因有关:它们会导致甲状腺发育不全,造成激素合成功能障碍[2]。与甲状腺发育不全相关的基因包括在非综合征型先天性甲状腺功能减低中的促甲状腺素(TSH)受体基因, Gsα 以及甲状腺转录因子(TTF-1, TTF-2 和 Pax-8),这些基因与各种不同的复杂的综合征的发生有关,包括先天性甲状腺功能减退[2,3]。

某个家族性出生缺陷中由代谢方面的缺陷所导致的甲状腺激素合成障碍称为激素合成障碍源性甲状腺肿[1](10-15% 为永久性的先天性甲状腺功能减退)。

许多生化上的缺陷可导致激素合成障碍源性甲状腺肿。包括对 TSH 不敏感和在碘的转运、有机化、偶联、甲状腺球蛋白合成和分泌方面的障碍,也包括脱碘酶和甲状腺激素转运方面的障碍[4-7]。

导致激素合成障碍最主要的两个原因是碘的有机化障碍和甲状腺球蛋白的合成和分泌缺陷[8-11]。碘的有机化障碍通常由甲状腺过氧化物酶(TPO)基因的突变所导致。最近,新的与导致激素合成障碍相关的基因:双氧化酶 2(DUOX2)和双氧化酶成熟因子 2(DUOXA2)已被鉴定出来。它们是产生维持 TPO 所需要的过氧化氢的基本要素[9,10]。碘转运缺陷包括聚碘时碘离子跨顶膜(PDS)流出过程中 NIS [:Na(+)/I(-) 转运体)的缺陷[4,9]。

甲状腺激素的合成障碍使其对垂体负反馈抑制作用减弱,导致 TSH 的过度分泌。过度产生的 TSH 会对甲状腺滤泡细胞产生持续刺激的作用。在临床上的表现取决于该出生缺陷的严重程度。严重的缺陷将导致胚胎或先天性的甲状腺功能减退,甲状腺肿,心理发育障碍以及生长发育异常(克汀病)。中度缺陷可能会出现迟发(成年或青少年)甲状腺肿和轻度的甲状腺功能障碍,也有可能不合并甲状腺功能障碍[8,12]。

在肉眼下,该甲状腺肿大(600 g)并有多结节,可见各个结节之间由纤维条索分隔。可见甲状腺囊性病变灶,可见甲状腺出血和粘液样变性。

组织学上,呈弥漫状改变,无正常甲状腺组织。可见明显的囊泡状增生,多细胞集聚,伴随大量的实体和小梁样组织结构,偶可见乳头样和岛状的组织结构,并逐渐减少直至其中无胶体。滤泡细胞通常表现出严重的细胞学异型性,包括核型奇异而明显增大,空泡状或核深染。持续的促甲状腺素可刺激有丝分裂。核的变化最常见的地方是结节之间区域而非结节本身。纤维化过程可诱导不正常的囊泡产生变化,使之看起来类似恶性变。不规则的结节边缘看起来和包膜受到侵袭相似[1,5,6,13]。该部位组织学的改变与各种酶不同的阻断部位有关[5,6,14]。

临床上对于先天性甲状腺功能减退症的鉴别诊断包括甲状腺的再生障碍或发育不良以及自身免疫性甲状腺炎。就该病例而言,尽管在临床上可疑诊自身免疫性甲状腺炎,但由于缺乏淋巴细胞的侵润,该诊断可排除[14]。

显微镜下,DG 的特征与对婴儿 Graves 病(弥漫性甲状腺增生)进行了系统性的抗甲状腺药物或放射碘 131 治疗后形成的医源性甲状腺肿类似。激素合成障碍源性甲状腺肿与甲状腺滤泡细胞癌和乳头状癌类似;在这些病例里面,在组织学的诊断标准方面,如缺乏包膜和血管的侵润以及缺乏乳头状癌细胞结构上的特征,可提示该诊断。甲状腺未分化癌应作为鉴别诊断之一。这是由于目前几乎所有已发布的关于形态学上定义的甲状腺未分化癌的标准中均包括小梁、实体、岛状以及筛孔状的生长模型,这些在激素合成障碍源性甲状腺肿中也能看到,但更加严格的组织学标准将有助于区分这几种改变[1,5,6,14-17]。

滤泡性腺瘤可与发生在激素合成障碍源性甲状腺肿中,其包膜在甲状腺增生的过程中看起来如同局部侵润一般,因此在这些病例中,一些观察者认为,恶性肿瘤的诊断只能在看到明显的转移后才能确定[16]。

偶发的核异形性多表现为增大的多形性核,伴或不伴核染色质。这些细胞的改变在细胞切片上可被误诊为乳头状、滤泡细胞性、髓样、或未分化的甲状腺癌。当然,对患者临床情况的认识是非常有助于诊断的[17]。

尽管稀少,乳头状癌、滤泡细胞癌和微小细胞癌在激素合成障碍源性甲状腺肿的患者中已有报道。这里有两例 TPO 基因突变的激素合成障碍源性甲状腺肿中出现转移性甲状腺癌的报道[3,8]。尽管甲状腺癌在激素合成障碍源性多结节性甲状腺肿中非常罕见,长期规范的超声成像随访检查可防止甲状腺癌的延误诊断,值得推荐[8]。

未经治疗的患者出生即可死亡。治疗措施包括药物治疗(甲状腺激素替代)或手术治疗那些合并严重增大症状的。早期的治疗对于严重的病患来说非常重要,可避免或消除精神发育障碍和生长发育障碍。经过治疗的患者预后良好[1,8-10]。长期随访的结果提示经过治疗的小孩在学校表现好,智商正常,少有运动功能障碍。然而,仍有少部分人合并特异性的缺陷如听力-语言方面的发育不良及中枢神经系统发育不良。

结论

DG 是一种良性的罕见疾病,但若对其认识不充分,其在结构上和细胞学上的异常将导致误诊的发生。因此,对于自幼年起有甲状腺功能减退病史的患者,必须认识到 DG 在实质上缺乏进一步严格的组织学标准与恶性肿瘤相区别,用精确的分子诊断可为遗传学提供建议并为鉴别无症状突变携带者提供了可能[9]。

致谢

声明:作者宣称没有利益冲突。

 

编译|吴绮楠 第三军医大学附属第一附属医院,内分泌科。

 

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doi:

10.3978/kysj.2014.1.1046
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