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AME新书试读|直肠癌治疗展望

Published at: 2015年第1卷第S1期

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编者按:《结直肠癌规范化诊疗:国际进展与中国实践荟萃》一书,汇编了 40 余名欧美顶尖医疗机构、世界知名结直肠癌权威专家综述;邀请国内一线临床工作者进行编译并提供了 20 余例极富特色的中国典型病例。秉承一贯「欲穷千里目,快乐搞学术」的理念,「AME 科研时间」平台定期推出该书的章节试读,敬请关注。

 

放化疗是局部进展且临床可切除的(T3 和/或 N+)直肠癌的标准治疗[1]。当 5-Fu 和放疗联合应用时,持续静脉灌注是常见的用法[2,3]。NSABP R-04 试验对比了术前放化疗时,应用持续静脉灌注 5-Fu 与卡培他滨(加或不加奥沙利铂)的不同,卡培他滨在病理完全缓解(pCR)率(22% vs.19%),括约肌保存率(63% vs.61%)及 3 级以上的腹泻发生率(11%)方面与持续静脉灌注 5-Fu 相近[4]。Hofheinz 等将 401 例患者随机地分为接受以持续静脉灌注 5-Fu 和以卡培他滨为基础的放化疗,发现卡培他滨与持续静脉灌注 5-Fu 有相近的 pCR 率(6% vs.7%),并且其 5 年生存率不低于持续静脉灌注 5-Fu(76% vs.66%, P=0.0004)[5]。因此,可以说持续静脉灌注 5-Fu 和口服卡培他滨为基础的放化疗是等效的。术前应用奥沙利铂并非直肠癌的标准治疗,其随机试验研究结果将在下文中讨论。

术前临床分期和其技术选择的研究进展

经直肠超声检查和高分辨率 MRI 是最常见的用于确定肿瘤侵袭的深度(T)的方法。以前,北美及大多数欧洲的研究者更常应用超声而非高分辨率 MRI。而 MRI 的优势在于它能确定接受过手术的患者接近的或阳性的边缘,因此,患者能够接受更合理的术前治疗[6]。在北美,MRI 正被广泛接受。

总体而言,在判断 T 分期方面,超声[7]或高分辨率 MRI [8]的准确性为 50-90%,CT 或普通 MRI [9] 为 50-70%。尽管 FDG-PET 可能在判断肿瘤转移[10]上优于 CT,但它在那些接受过术前放化疗患者再评价的应用上还存在争议[11-14]。

高估肿瘤的分期是常见的现象,特别是接受术前放化疗直肠壁纤维化增厚的患者。相控阵 MRI 在区分 ypT0-2 和 ypT3 分期的准确性上有了一定的提高[15]。MRI 弥散成像及 FDG-PET 都应用于术前放化疗监测治疗效果和评估预后。在 FDG-PET 中,放疗后 SUV 值较无应答者会有所下降,其临床意义尚未明确[16]。

确定淋巴结的性质比较困难。总的来说,上述技术在确定盆腔淋巴结阳性的准确性的能达到 50-75%。MRI 和 CT 有相似的准确性,但是应用体外和(或)直肠内线圈可使前者的作用增强。虽然 CT 和 MRI 都能发现大于 1 cm 的淋巴结,但是增大的淋巴结并不代表肿瘤转移。超声引导下细针穿刺在判断直肠旁淋巴结的性质的准确性有所提高[17]。尽管有这些进步,MRI [18,19]、超声[20]、FDG-PET [11-13,21]或者体格检查[22]在准确预测接受术前放化疗患者的病理分期上仍有所欠缺。

 

5 Gy ×5 分段放疗及放化疗的进展

直肠癌术前辅助治疗有两种分段策略:短程放疗和长程放化疗。cT1-3 期直肠癌患者选择短程放疗,而 T3 和(或)N+ 的选择放化疗。因此,回顾性比较研究并不可行。有 2 个纳入了 cT3 和(或)N+ 的直肠癌患者同时应用了序贯的或术后的化疗的随机试验,因此是和放化疗相对可比的研究。新的研究短程放疗的研究都纳入了 cT3 和(或)N+ 的直肠癌患者并且加用了序贯的或者术后的化疗。

短程放疗的标准做法

已有的 12 个关于术前短程放疗的随机性研究[23]。仅有 1 个包含全直肠系膜切除术(TME 术)的是荷兰的 CKVO 95-04 研究。cT1-3 的患者被随机分到仅接受 TME 术组和 TME 术后应用 5 Gy×5 短程放疗组[24]。中位随访 12 年,仅接受 TME 术的 5 年局部复发率更高(为 11%)。但是,加用术前放疗使之迅速降至 5% [25]。其试验出现了大量的急性不良反应,主要包括:神经毒性(10%),会阴伤口并发症(29%)以及的术后吻合口瘘(12%)[26]。在发生术后吻合口瘘的患者中,80% 需要手术并存在 11% 的死亡率。与以前的短程放疗的随机试验相比,多种新的放疗手段得到应用。并发症的发生率和死亡率的升高究竟是与新手术技术学习曲线有关,还是和完成放疗与手术间的一周间歇有关,尚还是未知。

短程放疗在荷兰结直肠癌组的 SCRIPTS(放疗加 TME 术后单纯加用卡培他滨化疗)研究(CKTO 2003-16)中得到应用。这一研究开始于 2007 年,临床分期为 II 期(T3-T4, N0)或 III 期(任何 T, N+)的直肠癌( S1/S2 水平以下或腹膜反折下,距肛缘 15 cm)接受了术前 5 Gy ×5 放疗 + TME 术。术后被随机分到卡培他滨单药化疗或者观察组。这一研究验证了短程放疗在术后辅助化疗的作用。

随机试验

有 2 个关于短程放疗和放化疗的随机试验:Bujko 等的波兰研究及 Ngan 等报道的 TROG, AGITG, CSSANZ, RACS 组间比较的研究(表1)。


 

 

波兰研究

Bujko 等将 316 例 cT3 直肠癌患者随机分组[27,28]。要求所有肿瘤均在肛直肠环以上,仅在低位肿瘤使用TME术。术后化疗由研究者决定。没有放疗质控回顾。与短程放疗相比,接受放化疗的患者有更高的 pCR 率(16% vs.1%)且环周切缘阳性率(CRM+)更低(4% vs.13%, P=0.017)。在括约肌保存率(58% vs.61%)、局部复发率(14% vs.9%)、无病生存期(DFS)(56% vs.58%)以及 4 年生存率(66% vs.67%)上没有统计学差异。尽管放化疗出现急性毒性并发症的几率更高(18% vs.3%, P<0.001),但是术后并发症上和短程放疗没有差异。

TROG, AGITG, CSSANZ, RACS 组间研究

TROG 报道了来自澳大利亚和新西兰的一个类似的研究[29]。326 名经超声或 MRI 分期为 cT3Nx 的位于直肠下 2/3 段直肠腺癌患者被随机分组到短程放疗和长程放化疗。所有患者都接受了 6 个月的术后辅助化疗。潜在中位随访时间为 5.9 年,主要的研究终点为 3 年内的局部复发。

和短程放疗相比,接受长程放化疗的患者 3 年累计局部复发率下降了 3%(4.4% vs.7.5%)5 年累计局部复发率下降了 2% (5.7% vs.7.5%)。两者都无统计学差异。同样的,远处转移、总生存数及远期的放疗毒性都没有显著性差异。对于 79 例低位直肠癌患者的亚组分析表明短程放疗的累计局部复发率为 12.5%,而这在长程放化疗中则没有出现。

尽管是一个设计和实施良好的研究,但仍存在两点不足。第一,病例相对较少;第二,这一研究被设计成有 80% 的效力去发现短程放疗的 15% 和长程放化疗的 5% 在 3 年局部复发率差别,而不是等效设计。尽管长程放化疗的较低的 3% 发生率的局部复发和短程放疗相比未能达到统计学意义(P=0.24),这一差别的 95% CI 体现了长程治疗的 8% 的优势(例如 10% vs.2%)。总之,这一研究提示长程放化疗在减少局部复发有少许优势,尤其对于低位直肠癌。还有两点需要注意:这些研究都没有严格控制 N+ 的患者,且尚需长时间的随访。

直肠癌患者的远期局部复发偶有发生。在荷兰 CKVO 研究中,接受术前放疗的局部复发从 3.5 年中位随访时间的 3% 上升至 6 年中位随访时间的 6% [30]。在德国 CAO/ARO/AIO 94 研究里,随访时间为 10 年和 5 年相比,接受术前放化疗的患者的局部复发率有所上升(7% vs.5%),而生存率下降(60% vs.74%)[31]。因此,不管术前的治疗是怎样的,为了能确定最终的局部复发率,长时间的随访都是必须的。

放化疗药物的进步

有 4 个随机试验研究比较了以 5-Fu 或以卡培他滨为基础的放化疗加用奥沙利铂的效果[4,32-35]。其中有 3 个研究显示急性毒性增加而 pCR 率没有优势[4,32-34],而德国的研究得出了阳性相反的结果[35]。ACCORD 12 研究揭示出显示加用奥沙利铂后在 3 年局部复发率(4% vs.5%)及总生存率(88% vs.85%)上并无获益[34]。

靶向药物也应用于术前放化疗中。在辅助治疗中,EXPERT-C II 期研究(50.4 Gy / 奥沙利铂/西妥昔单抗)表明患者为 KRAS 野生型和突变型相比有生存获益[36]。过去研究发现术前放化疗应用奥沙利铂 + 贝伐单抗的 pCR 率大约是 18-24% [37,38]。然而,最近的研究报道了其急性毒性的增加并使该研究提前结束[39,40]。

作者|Bruce D. Minsky, Department of Radiation Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, USA;

译者|丁培荣,刘国臣;

审校|郑楚发

 

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写给《结直肠癌规范化诊疗:国际进展与中国实践荟萃》读者:

我希望读者们可以享受这段阅读旅程,同时从这些早期结直肠癌领域世界性思想领袖身上有所收获,并将之应用到日常临床实践中。

Daniel G. Haller, MD, FACP, FRCP

Abramson Cancer Center, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

 

本书前半部分汇编了十余位国际知名结直肠癌权威专家最新综述,内外兼修;知冷知热;防治并重;介绍 ACCENT 库,提醒中国结直肠癌临床研究数据库的建立须提上议程。本书后半部分则紧密结合前面综述中的新理论、新进展,展示了20个富有特色的临床典型病例,展现了中国结直肠癌临床实践的现状,这也是本书的一大亮点。

 

万德森

中山大学附属肿瘤医院结直肠科教授

 

陈功教授藉其深厚造诣及丰富实践经验,与诸多专家共同努力,将结直肠癌基础与临床研究领域新进展编译成册,并荟集了一大批临床典型病例介绍;在理论介绍和临床实践方面,相辅相成。相信本书能成为我国广大结直肠癌临床与基础研究学者开拓视野、更新知识的良师益友。

 

秦叔逵

解放军八一医院副院长

全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任

 

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本文题图来自网络。

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doi:

10.3978/kysj.2014.1.1040

 

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