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AME新书连载|诺贝尔奖与胰岛素(下篇)

Published at: 2015年第1卷第S1期

郑炜平
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编者按:AME 科研时间系列新书——《内分泌那些事儿》预售现已全面开启,为回馈广大读者的支持,「AME 科研时间」今起将挑选本书部分精彩篇章进行连载,敬请期待!

内分泌是一门非常奇妙的学科。它的历史既可谓古老又算得上年轻。回顾历史,展望未来,内分泌学的发展任重而道远。每一位内分泌学研究者、医生为内分泌事业所做的贡献,共同谱写了内分泌学的今古传奇。今天,就让我们一起走进第八篇“大内秘史”,探索内分泌学的“前世今生”吧。

 

第三百一十三章

诺贝尔奖与胰岛素(下篇)

 

一个伟大时代的到来从来都不是一蹴而就的。人类为基因工程时代到来做了漫长而又艰辛的准备。1910 年俄国的生物学家 Albrecht Kossel 因发现遗传物质核苷酸而获得诺贝尔生理学或医学奖;1933 年美国科学家 Thomas Hunt Morgan 因创立染色体遗传理论而获得诺贝尔生理学或医学奖;1962 年美国生物学家 J. D. Watson 和英国生物物理学家 F. H. C. Crick、M. H. F. Wilkins 三人因提出了 DNA 分子的双螺旋模型,并阐明了该模型在遗传信息传递中的意义而获得诺贝尔生理学或医学奖;1968 美国三位生物学家 H. G. Khorana、R. W. Holley、M. Delbruk 因发现 DNA 上的遗传密码并阐述其在蛋白质翻译过程中的作用而获得诺贝尔生理学或医学奖;1978 年瑞士科学家 W. Arber 和美国科学家 H. O. Smith、D. Nathans 因发现限制性内切酶获得诺贝尔生理学或医学奖,这一发现开启基因工程的大门;1980 年美国生物化学家 Paul Berg 因首次应用限制性内切酶和 DNA 连接酶将猿猴病毒 DNA 片段和大肠杆菌病毒DNA 片段整合在一起而获得诺贝尔化学奖。至此基因工程的应用时代离我们已经只有一步之遥。

基因工程时代的大门已经打开,那么拿什么来书写它华丽的第一个篇章?——还是胰岛素!

胰岛素制剂自上市以来一直有些挥之不去的阴影。首先,它是从猪或牛中提取的,动物的胰岛素和人胰岛素的结构还是有些差别所以会引起人体免疫系统的排斥,会产生胰岛素抵抗;其次,既然是提取物就很难做到没有杂质因此胰岛素过敏也不可避免;最后,从一头猪的胰腺中只能提取出 300 单位胰岛素,而一个病人每天就需要 40-60 单位胰岛素,全球将近有 3-5 亿个糖尿病人,因此产量远远不能满足需要,这导致胰岛素价格一直居高不下。虽然用化学合成法理论上可以制备出人胰岛素,但是它的成本十分昂贵。有没有什么办法合成廉价的、高纯度的人胰岛素?在这个方面的探索一直没有终止过。诺和诺德公司曾将提取的猪胰岛素的一个氨基酸进行置换,形成了和人胰岛素氨基酸结构一样的胰岛素称之为半合成胰岛素。这虽然不是一个完美的解决方案,却第一次合成了人胰岛素制剂。基因工程技术一问世,科学家就想到利用该技术来解决胰岛素药源不足的问题。

这个技术的过程可以用简单的一句话来描述:把人类胰岛素的基因植入到大肠杆菌的基因里,让大肠杆菌分泌出胰岛素。这个工程的第一步就是把人类的胰岛素基因从染色体上切除下来,当然不是用刀切,找不到那么小的刀,基因工程的那把刀就是限制性内切酶,它能在特定部位把编码胰岛素的这段基因切下来备用。第二步就是把这段基因想办法转载到大肠杆菌的肚子里去,和大肠杆菌基因整合到一块,这一步怎么实现?除了细胞核上的双螺旋 DNA,细胞质里还有很多质粒,它是环状 DNA,可以生成一些功能性的蛋白质,这些质粒好像细胞里的流浪汉,有时还会在细胞之间串门,它是基因工程良好的载体。把大肠杆菌破坏,提取出质粒,把环状质粒用限制性内切酶切开,再把胰岛素基因片段通过 DNA 连接酶连上去,这个质粒就嵌入了人类胰岛素基因。第三步就是把改造后的质粒送回大肠杆菌肚子里,再用一种特别的酶跟它结合来激活它,它就会开始合成胰岛素。一个细菌当然分泌不了多少胰岛素。可是细菌的繁殖速度非同小可,几个小时之后这个转基因大肠杆菌就已经有了上百万个后代。这样的连锁反应是爆炸性的,所以很快我们就有了一个庞大的的胰岛素生产基地。通过这种基因工程提取出的胰岛素结构就跟人类的胰岛素结构一模一样。

1982 年,美国礼来公司用基因工程技术合成人胰岛素产品优泌林正式投入市场。真正意义上的人胰岛素制剂产生了,同时胰岛素供不应求的问题彻底解决了。这种通过基因工程合成的人胰岛素就是我们所称的第二代胰岛素。优泌林背后闪烁着是诺贝尔奖的光辉,它不但是基因工程合成的第一个药物,也是理论科学市场化应用一个典范。

在医药市场上,技术的革新就是第一生产力,它也直接决定一个医药公司的市场份额。1987 年诺和诺德公司不甘落后也推出了第二代胰岛素诺和灵,唯一不同的是它是以酵母菌做载体。

有没有比人胰岛素更好的胰岛素?在 20 世纪 90 年代,随着科学家对胰岛素结构和成分的研究越来越深入,发现可以通过对肽链的修饰改变胰岛素的生物学和理化特征,进而研发出较人胰岛素更能贴合人体需要的第三代胰岛素,也称为胰岛素类似物。它是经过改造的一大类胰岛素的泛称,品种繁多。与人胰岛素相比,胰岛素类似物起效更快速、低血糖发生率更少、吸收更稳定、更长效、个体差异更少、对体重影响也更小。1996 年礼来公司推出第一支短效胰岛素类似物——优泌乐。1999 年诺和诺德公司推出短效胰岛素类似物——诺和锐。2000 年赛诺菲安万特公司推出第一支长效胰岛素类似物——来得时。

对胰岛素的探索即将进入百年的历程,随着探索历程的不断深入还会出现更先进胰岛素类似物、更方便给药方式、甚至可能利用基因免疫治疗胰岛素缺乏,这些探索都将给糖尿病治疗带来广阔而光明的前景,相信不远的将来人类终将战胜糖尿病!

 

文|郑炜平,福建省立医院。

 

本书简介:

 

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Doi:

10.3978/kysj.2014.1.981
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