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AME新书连载|诺贝尔奖与胰岛素(中篇)

Published at: 2015年第1卷第S1期

郑炜平
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编者按:AME 科研时间系列新书——《内分泌那些事儿》预售现已全面开启,为回馈广大读者的支持,「AME 科研时间」今起将挑选本书部分精彩篇章进行连载,敬请期待!

内分泌是一门非常奇妙的学科。它的历史既可谓古老又算得上年轻。回顾历史,展望未来,内分泌学的发展任重而道远。每一位内分泌学研究者、医生为内分泌事业所做的贡献,共同谱写了内分泌学的今古传奇。今天,就让我们一起走进第八篇“大内秘史”,探索内分泌学的“前世今生”吧。

第三百一十二章

诺贝尔奖与胰岛素(中篇)

 

早在 20 世纪初,人们就已经开始认识到蛋白质在生命活动中的重要作用。蛋白质是由氨基酸组成,人体氨基酸种类有 20 种。每个氨基酸都有两只手“氨基”和“羧基”,一个氨基酸和下一个氨基酸手拉手排队,那么氨基和羧基就聚合在一起它们会脱掉一个水分子以肽建结合在一起。不同的氨基酸排队的顺序就叫做蛋白质的一级结构,肽建就是一级结构的主要维持力量。我们人体中最短有活性成分的多肽——催产素就是由八个氨基酸手拉手排成一队组成的。蛋白质成分比多肽要再复杂一些,一般由数条多肽通过各种空间结构(二级结构、三级结构、四级结构等)组合而成,维持这种空间结构的力有氢键、二硫键、范德华力等。多肽由于比较简单没有复杂的空间结构所以一般没有生物学功能(前面说的催产素是个例外),一般蛋白质才有生物学功能。而胰岛素就是人体最简单的一种蛋白质,它由两条多肽链构成,链 21 个氨基酸,链 30 个氨基酸,一共 51 个氨基酸,两条肽链之间在二硫键作用下组成胰岛素空间结构,如果二硫键打开,单条多肽链就失去生物学功能。

了解一个蛋白质的一级结构无疑将成为探索生命奥秘的第一步,它的重要意义毫无疑问可以问鼎诺贝尔奖。Frederick Sange 就是当年探索团队中的佼佼者。他明智地选择了胰岛素作为研究突破方向。首先胰岛素是一种具有激素作用的蛋白质,其次它是一种分子质量最小的蛋白质,最后胰岛素在医学上重要地位不言而喻。可以说 Sange 教授的选题就赢在了起跑线上。1949 年,他和他的同事们先用二硝基氟苯与整个胰岛素反应,发现胰岛素分子中有两个氨端残基,说明它是由两个肽链所构成。他们又利用电泳和层析法分离、用酸和酶降解胰岛素及其、链所产生的碎片,逐个加以鉴定。1952 年,Sange 教授和他的同事搞清了链和链上的所有氨基酸排列顺序。接着,他们又研究两条链的结合问题。经过了近六年的艰苦努力,1955 年,Sange 教授公布了牛胰岛素的详细结构。1958 年,Sange 教授因此项研究获得诺贝尔化学奖。

就在 Sange 教授公布牛胰岛素结构的那一年,美国另一位化学家 Vincent du Vigneaud 因人工合成八个氨基酸的多肽激素——催产素而获得当年的诺贝尔化学奖。这也是个意义重大的突破。如果尿素氮的提取表明无机化学和有机化学的界限已经不再那么明确,那么催产素的合成证明无机化学和生物学的界限也不再那么明确。然而催产素毕竟只有 8 个氨基酸,没有复杂空间结构,那时候研究者迫切需要合成一个真正意义上的蛋白质以证明生命确实可以从无机化学领域诞生。人工合成胰岛素再次承载了这个梦想。让欧美科学家没想到的是他们一向认为落后的“红色帝国”的科学家们却抢先摘走了这个桂冠。

1959 年 1 月,人工合成牛胰岛素工作在我国正式启动。它的代号是“601”——就像人造地球卫星研究的代号是“581”,意为“1958 年的第一项重点任务”一样,“601”的意思是“1960 年第一项重点研究项目”。 中科院(上海)生化所建立了以曹天钦为组长的 5 人小组来领导这项工作。他们建立了 5 个研究小组分别探路。其中,因探索有效而一直延续下来的有两个:由邹承鲁负责的天然胰岛素拆、合小组,由钮经义负责的胰岛素肽链有机合成小组。拆、合小组的工作进展的比较顺利,唯一遗憾的是出于保密的需要我们未能将蛋白质一级结构决定高级结构研究成果即时公布,而这个结果具有非常重大的理论意义。美国科学家 C.B.Anfinsen 因 1961 年的相似的研究成果而获得了 1972 年的诺贝尔化学奖。而肽链有机合成小组的难度就要大得多,虽然胰岛素一级结构已经阐明,最简单的多肽催产素已经合成,但就像你爬上了树梢不等于你能登上珠峰一样,要合成一个有空间结构的蛋白质远比我们预想的要难得多。当时全世界多个机构的胰岛素合成研究组的工作也止步于此。在大跃进思想的带领下我国最多时候有七八百名科技工作者十几个研究小组参与此项工作,但 “大兵团作战”的收获几乎是一场空。1962 年,肽链有机合成小组工作最终持续了下来,队伍被精减到 20 多人,大多为早期的参与者,研究方式也恢复到了以前冷静而脚踏实地的状态。1965 年 9 月 3 日,经过 6 年零 9 个月的不懈努力,中国科学家终于在世界上第一次合成了人工牛胰岛素结晶(图1)。


图1:可喜的实验结果

 

中国首次合成人工牛胰岛素在世界上引起很大的反响,许多科学家纷纷表示祝贺,不仅包括了许多诺贝尔奖获得者甚至连瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席 A Tiselius 教授都感到振奋和惊讶。杨振宁教授先后于 1972 年、1975 年表示愿意就牛胰岛素合成工作向诺贝尔奖评审委员会提名。但由于当时历史环境都被婉拒了。1978 年他再次提议,这次中央领导人邓小平非常重视,在他的指示下先后召开几次会议,经过多番斟酌,推荐钮经义、邹承鲁、季爱雪、汪猷四人为代表参评当年诺贝尔化学奖,但按照诺贝尔奖不成文规定一般候选人不超过四人最后决定推荐钮经义为代表员申请诺贝尔奖。所以情况并不像有些人所认为的那样因为我国参选人数太多而落选。最终没能获奖的原因应该是多方面的。首先,诺贝尔奖在不同的时代有不同的热点,我们错过最佳的申请时间。其次,因为有多肽合成和胰岛素一级结构获奖在先,而蛋白质一级结构决定空间结构理论由于保密需要没有及时公布,此项相似工作已经在 1972 年获得诺贝尔奖,所以这项研究虽然意义重大但创新性已经不大。尽管如此,能获得诺贝尔奖的提名已经是个巨大的荣誉,这项研究是我国在自然课科学领域离诺贝尔奖最接近的一次冲击,老一辈科学工作者而在物质条件如此匮乏的年代能摘取生命工程的这项桂冠也值得我们骄傲和尊敬。

但我们也应当意识到人工合成牛胰岛素在生命工程上的探索意义要远大于它的临床应用价值。实际上,我们所使用的胰岛素几乎没有用这个方法去合成过,因为如果用这个方法成本将十分昂贵。在那个年代几乎所有胰岛素都是从猪或牛的胰腺中提取。

1978年的诺贝尔奖尘埃落定,与此同时一个伟大时代即将悄悄地来,它将引领胰岛素制剂的另一场革命(待续)。

 

文|郑炜平,福建省立医院

 

本书简介

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Doi:

10.3978/kysj.2014.1.980
 
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