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AME新书试读|Ⅲ期结肠癌的辅助治疗

Published at: 2015年第1卷第S1期

关键词:

摘要

在医生和患者制定结肠癌辅助治疗的决策时应当考虑到多种因素,这包括对复发风险的认识(预后)、临床获益的可能性(预测)、治疗毒性、合并症以及患者对治疗相对和绝对获益的理解和接受。临床病理学特征是预测复发风险的重要依据,包括阳性和阴性淋巴结数目、原发灶分期、肿瘤分化程度、以及是否有消化道梗阻或淋巴管及血管浸润。最近又涌现出了一些定量预后因素,微卫星不稳定性是其中之一,MSI-H提示较好的预后。此外,结合MSI结果,基因表达谱分析对决定Ⅱ期结肠癌患者及某些低危Ⅲ期患者是否接受联合化疗、卡培他滨单药治疗或不进行辅助治疗非常有用。 大多数Ⅲ期患者的标准治疗方案是FOLFOX方案,即奥沙利铂联合静脉滴注和推注5-FU,或XELOX方案,即奥沙利铂联合口服化疗药,如卡培他滨,此两种方案疗效相同。虽然伊立替康对晚期结直肠癌有效,然而两项相关临床试验均未能证实伊立替康联合5-FU治疗优于氟尿嘧啶单药。与FOLFOX方案相比,抗血管生成药物贝伐单抗联合FOLFOX方案未能显示出疗效上的优势,EGFR拮抗剂西妥昔单抗也得出了同样的结论。目前正在进行中的试验试图探讨3个月FOLFOX方案是否可以取代标准的6个月方案,以期在保持疗效的同时减轻奥沙利铂的神经毒性。

 

为结肠癌患者制定辅助治疗的决策需要考量两个方面,选择合适的治疗方案以及识别具有复发危险(预后)而又最有可能从治疗中获益(预测)的患者。在本篇文章中,我们将讨论目前已有的III期结肠癌的治疗方案以及预后和预测标志物。总的来讲,我们目前对预测标志物的认识远远不及对临床病理和基因预后指标的认识,但了解预后有助于我们评估患者在治疗中所承受的最大风险(和可能的最大获益)并做出选择。需要注意的是,本文涉及到的临床试验中的患者都是经过严格选择的,这些患者能够完成临床试验并且接受了试验所设定的治疗和随访方案。在应用这些试验结果时,患者的情况越接近研究对象,所采用的治疗方法越接近试验中的治疗方案,那么他们所得到的获益与治疗毒性的情况就更可能接近试验中的结果。相反,如果患者的情况与临床试验中60岁相对健康的研究对象者相去甚远,或者治疗方案有很大的不同,这样与试验中的结果相比,则可能会得到较差的疗效和更大的毒性。这在老年患者中表现的尤为明显,将在其他章节予以讨论。

 

生物预后/预测指标

预后标志物独立于治疗而与癌症患者总体结局相关。预后标志物可以帮助识别那些有较高复发或转移风险的患者,而辅助治疗可以改善这部分患者的结局。另一方面,预测标志物会有助于患者具体治疗方案(如辅助治疗中的干预)的选择,从而为每个患者选择获益最大的治疗方案。

 

结肠癌在临床表现和分子发病机制中都表现出异质性,因此有必要识别预后因素和预测因素以评估复发的风险,为患者提供“量体裁衣”式的治疗方案。直至最近,TNM分期(表1)仍然是考虑辅助治疗方案时唯一可靠的预后工具(图1)(1)。临床上仍几乎完全基于T和N分期来进行治疗。为了改善结肠癌患者的预后,以及通过化疗降低患者复发风险,AJCC基于临床研究和流行病学研究的新证据每6年更新一次分期系统。例如,最新的分期将T4进一步分为T4a(肿瘤突破脏层腹膜)和T4b(肿瘤直接侵犯、粘附其他器官或结构);而基于SEER (Surveillance Epidemiologyand End Results)数据库分析显示出的不同生存预后,II期被进一步分为IIA期(T3NO)、IIB期(T4aN0)和IIC期(T4bN0) (2)。在TNM不断修改的同时,近年来涌现出了大量预后和预测治疗结局的分子生物标志物,但这些标志物仍需要大样本数据多变量分析严格评估和临床实施验证。

图1 参考文献(1)。(纵坐标)生存率;(横坐标)诊断后的时间(年)。

 

一般来讲,推荐淋巴结受累的结肠癌患者(III期)接受辅助化疗,这是共识是基于随机对照试验研究,SEER的数据,以及meta分析显示辅助化疗可以改善III期患者的无病生存率(DFS)和总生存率(OS)。而有固有肌层侵犯而无淋巴结侵犯的患者(II期),一般认为辅助化疗可能对OS无明显改善,但有高危因素的II期患者除外。高危因素包括T4原发灶、肠梗阻或肠穿孔、活检少于12个淋巴结以及病理分化差(3)。II期结肠癌的预后指标和治疗的相关内容在本刊另一篇文章中有详细阐述。

研究表明许多基因改变是结直肠癌的预后指标或预测指标(4)。18号染色体q臂上杂合子的丧失提示较差的预后。其他有预后预测价值的基因改变包括发生在17p,1p,3p,4p,5q或8p染色体上的等位基因缺失,某些基因产物表达水平的改变(DCC蛋白、p53和p27klp1),ras和raf基因的突变以及参与氟嘧啶代谢的相关基因表达增加等,这些改变在II期和III期结肠癌之间有所不同。

高度微卫星不稳定性(MSI-H)由于DNA错配修复缺陷(dMMR)造成DNA重复序列内出现核酸的插入或缺失,是遗传性非息肉性结直肠癌综合征的特征。(详见本期Lynch等人的文章)。然而大多数情况下遗传性非息肉性结直肠癌是散发性的(~15%的该肿瘤是MSI-H,经常处于II期),与微卫星稳定性(MSS)结直肠癌相比,MSI-H被认为是提示较少发生转移和预后较好的一个指标(4-6)。

微卫星状态被认为既是一个预后标志物(基本被证实)也是以氟尿嘧啶为基础的治疗方案的预测标志物,因此在辅助治疗方案中有潜在临床应用价值。回顾性研究发现MSI-H (dMMR)-肿瘤患者有更好的总生存率。同时研究还提示MSI-H肿瘤患者可能不会从5-FU单药辅助化疗中获益(7-9)。而在III期结肠癌患者的治疗中,与5-FU单药方案相比,在5-FU治疗基础上增加奥沙利铂可以改善MSI-H肿瘤患者的无复发生存率(10)。III期结肠癌患者接受氟尿嘧啶为基础的辅助治疗后如果MSS肿瘤的18q等位基因保留或者MSI-H肿瘤的TGFb1II型受体基因突变,提示患者有较好的预后(11)。最近的研究还显示 18qLOH可能并不像人们以往认为的对预后有重要的预测价值(12,13)。

SMAD4是TGF-β信号通路中的一个重要的转录调节因子,已在临床前研究中被证实可影响结肠癌的发展。在小样本研究中发现,SMAD4低表达或缺失与结直肠癌患者较差的预后相关(14)。

对II/III期结肠癌分子和临床预后因素的综合分析是基于PETACC3试验。PETACC3试验是一项III期随机对照试验,共纳入了3,278例II/III期直肠癌患者,目的是评价伊立替康对5-FU/LV为基础的辅助治疗的影响(15)。研究获得了1,564例患者的手术切除标本,对FFPE(甲醛固定石蜡包埋)样本进行了Kras和Braf突变、18qLOH、MSI和SMAD4蛋白表达检测。结果显示MSI-H和病灶SMAD4表达缺失是独立的预后因素:MSI-H患者有更好的RFS (HR=0.54, P=0.003)和OS (HR=0.43, P=0.001),而SMAD4表达丢失的患者其RFS (HR=1.47, P<0.001)和OS (HR=1.58, P<0.001)较差。这一实验显示MSI-H和保留SMAD4表达的T3N1期结肠癌其预后与II期相似。一项德国的研究检测了caspase-8, caspase-9, 和凋亡蛋白酶激活因子1 (APAF-1)的表达,发现caspase-8和-9与较差的预后显著相关,Caspase-9可能是结肠癌的一个独立预后因素。一些研究还提示右侧和左侧肿瘤的基因谱存在差异(16),然而这些结果还需要进一步的研究来证。

正是由于结肠癌的预后和预测结局具有遗传异质性和复杂性,而基因表达谱(GEPs)代表着基因表达的特征,因此研究者将多个基因表达水平结合起来以确立某种特定的模式,然后对其进行评分或分级,以推测预后以及指导治疗。已经有许多GEP检测手段被开发出来,其中一些已经商品化,使用的方法为PCR法(反转录酶聚合酶链反应)测量RNA含量或加载不同基因标记的基因微阵列系统 (ColoPrint®, 18个基因表达谱; Oncotype DX®,7个预测基因和5个参考基因; ColonPRS®,163 个基因;GeneFX®,5个基因;OncoDefender-CRC, 634个探针组标记)。无论是FFPE组织、新鲜组织还是新鲜冰冻组织都可以用于检测(17-20)。因GEP检测有巨大的临床价值,其得到了较广泛的研究,且已经越来越多的得以商业应用,但是其最终的临床应用价值仍远未得到证实。值得注意的是,这些目前已商业化的检测手段之间没有检测基因组成上的重叠,且它们的商标标注为用于实验室检测(LDT),它们中没有一个已被FDA批准用于II/III期结肠癌的检测。需要前瞻性研究来证实基因表达特征检测是否可以改善健康状况。这包括基于GEP结果的可以改变目前的分类,识别低复发风险的患者以安全地的避免辅助化疗,以及识别可能从辅助化疗中获益或通过某一特定辅助化疗方案能提高生存率的患者。最近一个多中心前瞻性研究试图评价OncoTypeDX得到的“复发评分”对肿瘤学家给予II期结肠癌患者(T3且MMR-P)辅助化疗建议的影响。结果显示这一评分与45%的治疗建议改变相关(21)。一项来源于NSABP C-07试验的II期和III期结肠癌研究报道显示,相比于预先被定义为低复发评分(RS)组患者(39%的患者),高RS组患者(26%的患者)有更高的复发风险,HR=2.11,P<0.001。使用RS评价经5-FU治疗的患者其Cox模型5年复发风险,高、中、低RS分别为:II期9%(6-13%),13%(8-17%),18%(12-25%); IIIA/B 期21%(16-26%), 29%(24-34%),38%(30-46%);IIIC期 40%(32-48%), 51% (43-59%), 64% (55-74%)。RS未显示出与分期(P=0.90)或年龄(P=0.76)有相互作用。在不同RS组间,奥沙利铂的相对获益相近(interaction P=0.48),随RS增高,奥沙利铂的绝对获益增加(22)。虽然说大部分III期结肠癌患者均建议行辅助化疗,但或许可以考虑使用GEPs进一步确定IIIA期患者接受观察、氟尿嘧啶单药或联合治化疗的风险。

 

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写给《结直肠癌规范化诊疗:国际进展与中国实践荟萃》读者:

 

我希望读者们可以享受这段阅读旅程,同时从这些早期结直肠癌领域世界性思想领袖身上有所收获,并将之应用到日常临床实践中。

 

Daniel G. Haller, MD, FACP, FRCP

Abramson Cancer Center, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

 

本书前半部分汇编了十余位国际知名结直肠癌权威专家最新综述,内外兼修;知冷知热;防治并重;介绍 ACCENT 库,提醒中国结直肠癌临床研究数据库的建立须提上议程。本书后半部分则紧密结合前面综述中的新理论、新进展,展示了20个富有特色的临床典型病例,展现了中国结直肠癌临床实践的现状,这也是本书的一大亮点。

 

万德森

中山大学附属肿瘤医院结直肠科教授

 

陈功教授藉其深厚造诣及丰富实践经验,与诸多专家共同努力,将结直肠癌基础与临床研究领域新进展编译成册,并荟集了一大批临床典型病例介绍;在理论介绍和临床实践方面,相辅相成。相信本书能成为我国广大结直肠癌临床与基础研究学者开拓视野、更新知识的良师益友。

 

秦叔逵

解放军八一医院副院长

全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任

 

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http://www.biomart.cn/infosupply/19981478.htm

 

本文题图来自网络。

 

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Doi:

10.3978/kysj.2014.1.952
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