微信直播

AME专访|束永前教授:晚期肺癌化疗地位的再思考

Published at: 2015年第1卷第S1期

杨丹 , 陈雪婷
关键词:

编者按:6月13日在复旦大学附属肿瘤医院召开的第一届肺癌长江论坛中,江苏省人民医院的束永前教授就“个体化治疗时代--晚期NSCLC化疗地位的再思考”这一主题发表讲演。AME科研时间邀请束教授与大家分享晚期肺癌治疗中化疗的角色和未来。访谈中,束教授对他们医院开展的多学科协作经验,肺癌规范化诊疗的具体措施,以及化疗药与单克隆抗体的联合做了详细介绍,并分享了肺癌免疫治疗新进展以及他们团队的经验和研究方向。

化疗是晚期肺癌治疗的基石

问及化疗在肺癌治疗中的角色时,束主任说,以前不少胸外科医生,呼吸内科医生不愿治疗肺癌的原因就是化疗疗效欠佳。最初应用于非小细胞肺癌的治疗方案仅有两三种,且治疗指南仅提供一线二线的治疗方案。随着分子靶向药物应用于临床精准化、个体化治疗中,与化疗配合,采用综合和整体治疗,中晚期肺癌(如IIIb期到IV期的非小细胞肺癌)部分病人的平均中位生存时间由原来的11个月延长到现在的2至3年。基于此,国家卫计委把肺癌为主的晚期恶性肿瘤作为慢性病管理。

束主任认为,在精准化的分子靶向治疗时代,化疗目前仍是晚期肺癌治疗的基石。对于肺癌病人,虽然分子靶向治疗获益较大,但有EGFR基因突变可以使用靶向药物的人群还很少。不久前国家卫计委召开的“原发性支气管肺癌的规范化治疗诊疗”专家组会议上,根据数据统计,对肺癌进行精准化医疗检测的病人,我国为20-40%。而肺腺癌占肺癌的80%,仅有30%的病人可以用分子靶向治疗。所以,晚期肺癌的治疗仍以化疗为基线,即绝大部分的病人还需要用化疗改善症状,延长生命。此外,由于检测或标本采集的不规范,我们国家在现有情况下,实际用精准化医疗指导分子靶向治疗晚期非小细胞肺癌的病人,大约占20%,而80%的病人使用化疗。这就否定了化疗药已经“做到头”的说法。

化疗药和分子靶向药物的结合还未达到最大化,束主任认为其原因是,用化疗敏感性相关基因和耐药基因的检测来指导化疗药选择目前还不成熟。束主任表示,随着大数据时代的到来,以敏感基因的检测来指导化疗,今后将有突破。他特别提到培美曲塞这一化疗药物,在治疗晚期非小细胞肺癌中,副反应小,病人的适应性较好,毒副反应较轻;不像传统的健择+顺铂,紫杉醇+顺铂治疗非小细胞肺癌时,毒副反应较大,耐受性较差。另外,传统化疗时六个疗程则要停药,而培美曲塞最长可做二十多个疗程,甚至四十多个疗程,且对病人生活质量的影响不大,还能延长病人的生存时间。

培美曲塞与分子靶向药物如小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),以及与安维汀的联合使用,目前正在进行临床科研。培美曲塞也是化疗药,束主任认为,在未来一段时间里,第一代TKI或者第二代、第三代的TKI的应用原则在非小细胞肺癌治疗指南中将会发生改变。部分EGFR突变(或者精准的靶点突变),用二代和三代的分子靶向药物,能使病人的生存时间延长。但如果少了化疗,延长的时间会很有限。分子靶向药物和化疗药的整体配合,才可能使晚期非小细胞肺癌的治疗疗效达到最大。

2015年ASCO会上有很多关于PD-1,PD-L1单克隆抗体治疗的文章报道,提示着未来这将改变非小细胞肺癌晚期病人治疗的临床路径。然而,化疗药永远是基石。束主任表示,化疗药和PD-1,PD-L1单抗或者CTL-4单抗联合起来的综合治疗,这个临床研究的未来前景,他十分看好。化疗药物在抗肿瘤治疗中已使用多年,近些年出现的很多分子靶向药物以及精准化医学检测平台提升了治疗效果,在未来,化疗药和小分子的化合物以及单克隆抗体的联用方面一定会更出彩。

 

多学科协作和肺癌规范化诊疗的新举措

谈及束主任所在团队的成绩及研究重点时,束主任说,江苏省人民医院已成立了多学科协作(MDT)的继续教育和学习班。他们团队关于肺癌方面的MDT是每星期三早上7:30开始。而每周一早晨,是医院的外科、介入科、放射科、病理科、影像科、肿瘤科组成的MDT。MDT的成立,能促进规范化诊疗。由于每个科室的研究方向不同,例如外科医生切除肿块时,就需要判断肿瘤是侵及胸膜还是侵润胸膜。两者是不同的概念,应该同时对肿块和胸膜的胶原纤维蛋白进行染色,靠在胸膜上的肿块和肿块长到很薄的脏层胸膜里时,预后和转归并不一样;如果浸润到弹力纤维(弹力纤维是一层薄薄的膜),显微镜下有肿瘤细胞的点分布,手术切除时并不知道它的两端是否残留有癌组织。这就需要病理科医生的帮助,对胸膜的弹力纤维进行染色,染色之后看弹力纤维里是否有肿瘤细胞,这样对病人手术后预防处理有利。所以,侵及胸膜和侵润胸膜是不同的概念,也是国内外专家非常关注的问题。在临床分析上,束主任说,他们的团队有新的发现时会不断对周边的医院进行“说教”。只要是规范化的,按照WHO或者国家卫计委的治疗诊疗途径,就能做得比较好,使病人获益比较多。

在肺癌规范化诊疗方面,束主任表示,他们科室与支修益教授、上海市肺科医院费苛院长、周彩存教授及浙江省肿瘤医院的毛院长,5月在北京开会,成立了“支气管炎和规范化诊疗专家核心组”,在全国推广肺癌规范化诊疗的试点单位。束主任引述支修益教授的话说,“先推十家医院,然后评审”,通过这样的做法会更到位,之后由专家组进行点评,使做得不好的会做得更好,做得好的向全国推广。束主任说,这样才能对晚期非小细胞肺癌病人的诊疗路径予以改良。但依然需要在临床工作中不断修正错误的做法,才能不断完善。这些新的措施,马上要执行了。

化疗药和单克隆抗体的联合

问及束教授今后的研究方向时,束教授说,他们团队现在看好PD-1和PD-L1的单抗治疗。单克隆抗体在所有的治疗过程中只是“臣药”不是“君药”,“君药”一定是化疗药。原先认为小分子的酪氨酸激酶抑制剂功效比较低,临床研究发现,这类药能够控制肿瘤病人且效果不错。单克隆抗体要和化疗药联合使用,例如在转移性结直肠癌治疗中使用的安维汀(贝伐珠单抗)和爱必拓(西妥昔单抗),这两个药物作为“单味药”在临床上使用的疗效、功效的权重比较低,必须和化疗药配用才能提高其效果。由此说化疗药是君药,而抗体是臣药。

然而,在非小细胞肺癌治疗中,PD-1,PD-L1,CDL-4单抗与化疗药进行比较,他们比化疗药的疗效好,PFS更长,毒副反应比较可控,病人耐受性也比较好。而且病人一旦获益,有很长的PFS。这种单克隆抗体能很好地改善非小细胞肺癌病人的生存。束教授表示,今后他们团队的研究重点不只是单克隆抗体,还可能结合细胞治疗,用现代分子生物学方法对PD-1、PD-L1和CTL-4进行基因水平的调控。由于这类单抗价格昂贵,代价太大,这也是从另一方面进行研究的原因之一。束教授说,这是他个人的一些想法,能否实现现在可能很难说。作为一个临床大夫,希望运用好现有的方法,找到最佳的组合模式。譬如,对PD-1、PDL-1、CTL-4单抗治疗非小细胞肺癌,其中有很多问题需要挖掘,包括分子免疫水平的研究,以及如何与化疗药的最佳联合,PD-1单抗在体内作用机制如何,PD-1和CTL-4两个单抗是否一起使用,如何使用?使用之前细胞免疫水平和细胞因子水平的变化如何?需要找到内在的规律去指导临床肿瘤病人的治疗。这些都值得临床医生关注。而作为一个肿瘤内科医生,如果把免疫学丢掉,显然不妥当,需要研究来解决这些问题,才能进步。

肺癌免疫治疗新进展

目前国内抗体治疗刚刚进入临床的科研阶段。根据2014年、2015年ASCO的报道,全球有两个国家(美国和日本),对非小细胞肺癌和肺鳞癌,可以使用PD-1单抗治疗。在中国,香港可以用PD-1单抗治疗非小细胞肺癌,但必须经过处方医生确认;在大陆,其应用目前尚不成熟,我们国家有很多大型制药厂正在效仿或正在研制PD-1和PD-L1的单抗。比如,恒瑞制药已经研制成功,但还未进入临床,已经申报CFDA,正在招募一些单位做PD-1单抗的临床试验。目前较普遍的是开展免疫细胞治疗,包括DC,CIK等国家卫生计生委第三类的医疗技术,一些做得比较好的研究工作者在开展特异性的细胞免疫治疗的研究,希望通过与单抗联用以提高细胞治疗的效果。束主任认为,在未来,生物制剂的单克隆抗体以及肿瘤的细胞免疫治疗一定会进入火红年代,且PD-1和PD-L1也会改变现有的诊疗路径。

现在美国的不少临床医生,已经推荐非小细胞肺癌和肺鳞癌病人,在二线治疗中用PD-1单抗治疗,而传统治疗肺鳞癌使用泰索帝,今年有研究表明,泰索帝没有PD-L1的治疗效果好,虽然样本量比较小,但随着样本量增大,也可能会有不一样的副反应。PD-L1治疗的病人一旦获益,PFS远比化疗药物长,化疗药一般只有两到三月的PFS,而PD-L1的PFS可达六至九个月。临床获益很大,而病人的副反应很小。束主任表示,PD-1单抗治疗肺鳞癌或者非小细胞肺癌,未来将会改变现有的诊疗指南。

临床肿瘤转化中心

束主任所在的科室是江苏省唯一一个临床肿瘤转化中心。他本人参与发表的SCI文章200余篇,谈及相关经验时,束主任说,PD-1和PD-L1,从发现PD-1这个分子到今天这个药物能够在临床病人中使用,总共用了八十年。八十年可以说很漫长,但如果不对其基础生物学进行研究,这个药物今天就不可能在临床病人中使用。束主任表示,希望将高校,研究所等比较好的研究以及他们自己团队的一些基础研究,包括一些能指导病人预后的指标,尽早尝试,指导临床治疗,使病人获益更大。而不是,病人来了之后,所有晚期非小细胞肺癌、肺鳞癌病人,全部用培美曲塞,它对有些病人没效果,对有些病人很有效,要找到其中的差异,就需要建立在基础研究对临床的支持上。束主任的团队与很多基础研究院所、高校中的教授和研究学者们有广泛的合作,目的是获取他们认为有价值的内容和可能转化到临床上的科研成果,以造福肿瘤病人。束主任说,写论文报道科研成果,也培养了团队中的每一个医生,使他们有好的科研自我训练,还可以运用于日常的临床工作中,仔细观察每一个现象,用科学的思维、方法、理念来诊断和治疗病人,这也是他们最大的获益。而多写一篇SCI文章有没有帮助呢?肯定有帮助,而真正能给病人临床上最大的获益,这是他们团队的理想。

束主任说,非小细胞肺癌的临床研究还有很多,其中的肿瘤生物标志物,能间接地预测药物治疗的敏感性,提高病人的疗效和预后,这也是他们团队一直在努力做的工作。其中包括非编码microRNA,常链非编码RNA和环状RNA的检测,都是临床研究的热点,但目前正在科研阶段,还不能指导临床工作,还需要大家努力。在这个过程中,很多病人有很好的转归。然而,某些microRNA表达升高或者下调,对病人的预后好还是不好?是药物敏感还是耐药?目前还没有足够样本使之推广到临床,但这个工作很有价值。

 

受访专家|束永前,主任医师,教授,现任江苏省人民医院肿瘤科主任,南京医科大学肿瘤教研室主任,南京医科大学肿瘤研究中心副主任,临床肿瘤学博士研究生导师。国家自然基金二审专家。江苏省肿瘤转化临床医学中心首席科学家。卫计委“十二五”临床医学专业规划教材《肿瘤学概论》编委。CSCO执行委员,中华医学会全国委员,江苏省肿瘤学会副主任委员,江苏省抗癌协会常务理事,江苏省肿瘤标志专业委员会常委,江苏省肿瘤生物诊断与治疗专业委员会副主任委员,江苏省免疫学会理事。

 

笔者|杨丹、陈雪婷,AME出版社科学编辑。

 

肺癌个体化治疗重磅专著《肺癌》中英文版热卖中,点击链接进入微店即可购买http://wd.koudai.com/item.html?itemID=1156384655&p=0

Doi:

10.3978/kysj.2014.1.932
comments powered by Disqus

附件