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AME专访|宋勇教授:肺癌免疫治疗——子之矛,吾之盾

Published at: 2015年第1卷第S1期

杨丹
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编者按:

6月13日在复旦大学附属肿瘤医院召开的第一届肺癌长江论坛中,南京军区南京总医院呼吸内科宋勇教授就“肺癌的免疫治疗”这一时兴的话题,接受了AME科研时间编辑的专访。肺癌的免疫治疗时代,还有多远?宋教授在访谈中用幽默的比喻给大家分享了免疫治疗这一抗癌大军中的新秀的现状和未来。

 

"抗癌军团"中的新成员

采访开始宋勇教授便用了一个形象的比喻注解了免疫治疗这一时髦话题的热门程度。宋教授笑语,免疫治疗用同道的话说就是有点“发高烧”,过热了,然而“发高烧”也有好处,也是机体的一种免疫反应,但是高烧后回到正常的体温才是健康的轨道,所以我们应该为免疫治疗现在的火热程度感到高兴。30年前人类一直在探寻如何对付和攻击“敌人”(肿瘤细胞),现在我们返回自身找问题,我们的免疫系统是不是存在一些缺陷和问题。除了外面的“炮弹”,比如化疗、分子靶向治疗、放疗、手术这些外界的力量,如何激发我们自身的力量来攻击“敌人”,现在我们应该很好的思考我们自身,这个问题终于找到了,在肿瘤状态下免疫细胞确实出问题了。目前免疫治疗主要包括三个方面:1. 免疫检查点及针对检查点的抑制剂(checkpoint inhibitor)。正常机体内有潜在的“卫士”,经常去消灭敌人,但在肿瘤(如肺癌)状态下,这些卫士被肿瘤细胞俘获了,看到肿瘤细胞却熟视无睹,我们现在要做的是解放T细胞,使其有战斗力。检查点抗体疗法,让T细胞和肿瘤细胞恢复敌对关系,是目前肺癌免疫治疗中的热点;2. CAR-T细胞,嵌合抗原受体修饰的T细胞,如同人工给T细胞插上了“精确制导导弹”寻找和杀伤肿瘤细胞;3. 溶瘤病毒,它进入肿瘤细胞后,让肿瘤细胞死亡和溶解,正是我们需要的结果,这类研究最近几年也有很好的发展。

宋教授表示,目前在临床中使用的是第一种,检查点分子为细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4),程序化死亡分子1(PD-1),程序化死亡配体-1(PD-L1)。很多公司都在研究针对这三个分子的抗体,前期的临床研究中,显示临床疗效好或临床上能够让病人长期生存的研究,是黑色素瘤这类的肿瘤。最近几年,肺癌的此类研究也慢慢展开,并显示有很好的疗效。今年刚刚结束的ASCO会议,报道了不少肺癌方面的这类临床研究,其中包括PD-1的单抗,PD-L1的单抗。而在肺癌、肺鳞癌或者非小细胞肺癌的二线临床研究中,显示免疫治疗与二线标准治疗(非小细胞的二线治疗是化疗)相比,提高了肿瘤治疗的有效率,显示肿瘤退缩,更重要的是明显改善了无进展生存(PFS)和总生存(OS)。在安全性方面,这样的好东西(免疫治疗)会不会十全十美?宋教授表示,也有安全性的问题,如这类抗体治疗后有不良反应(皮疹,乏力,腹泻等症状),个别病人会有免疫相关的反应(如自身免疫反应)等,但这些和治疗效应之间权衡利弊,获益更多。

宋教授认为,总体上免疫治疗在朝着健康、逐渐面向临床的方向迈进。今年三月在美国FDA批准了一个PD-1的单抗用于非小细胞肺癌的临床试用,将来免疫治疗应该成为肺癌治疗中继手术、放疗、化疗、靶向治疗之后的第五种最重要的治疗方法之一,使肺癌病人更多的获益。

个体化免疫治疗,在路上

谈及精准医学时代中的精准肿瘤学,宋教授表示,分子靶向药物就是精准医疗的代表,有确定的靶点,比如晚期非小细胞肺癌有一个非常重要的靶点EGFR、BRAF的突变。在临床研究中发现尽管免疫治疗是一种很好的治疗方式,但获益的人群只是一部分。假如免疫治疗也能找到很好的靶点,进行个体化精准治疗,就能找到特定的获益人群。现在已经做了一些探索,其中非常重要的是TD-L1的表达,在肿瘤浸润淋巴细胞和肿瘤细胞中表达时,部分研究提示和疗效有关系,表达越高,疗效越好;也有一些研究认为,他们和表达之间没有密切的关系,即表达与否都有疗效。目前这个问题正在探索中,个体化的免疫治疗才开始,正在路上,还有很多问题需要回答。

肺癌免疫治疗与联合治疗

和现在晚期肺癌的主流治疗方式来比,免疫治疗有如下特点:1. 相较细胞毒性药物对正常细胞的损伤,免疫治疗药物一般没有严重的毒副反应;2. 相较靶向药物的耐药性,免疫治疗目前还未有确定的耐药机制,总体而言发生耐药的概率低;3. 免疫治疗和其他治疗可联合使用。宋教授称其为,自己的部队和雇佣军联手,才有可能打胜仗。例如晚期肺癌,先用化疗或者确定靶点后先用分子靶向药物杀伤肿瘤细胞,然后扶持正能量(免疫治疗),获得解放的T细胞攻击肿瘤细胞,双管或者多管齐下晚期肺癌可能会有很好的改善。现在有突变阳性的晚期肺癌病人的生存期已经达到或超过3或4年,如果加上免疫治疗很可能使生存期达到或超过5年,那个时候我们可以说,晚期肺癌不是一个无法治疗的疾病,或者说是一个慢性病。

宋教授指出,很多研究有些是用单一的免疫抗体药物,与化疗或者靶向治疗联合,这些研究提示无论是单药还是联合治疗,都有一定疗效,都比对照组好。到底免疫治疗和哪种治疗方式是很好的配合,使疗效能够1+1大于2,由于每种治疗都有不良反应,因此治疗效应中1+1+1可能小于3,而不良反应有可能1+1+1大于3,因此我们应该更好的选择和考量免疫治疗应该和哪种治疗方式结合,以及如何选择免疫治疗的时机,有很多非常复杂的问题现在还没有解决。

最后,宋勇教授表示,他对免疫治疗非常有信心,因为这一全新的治疗方法,是完全基于机体自身免疫机能来消灭或克服肿瘤的治疗策略,将来会大行其道。随着免疫治疗的方法学、技术、药物的不断发展和完善,在非小细胞肺癌治疗领域中占有非常重要的地位。

受访专家| 宋勇,AME出版社旗下Translational Lung Cancer Research (TLCR)杂志主编之一。现任南京军区南京总医院呼吸内科主任、肺癌综合诊治中心主任、教授、主任医师,南京大学、南方医科大学、南京医科大学博士研究生导师,南京军区南京总医院博士后联系导师。兼任全军呼吸内科专业委员会副主任委员、南京军区呼吸内科委员会主任委员、江苏省医学会呼吸分会副主任委员兼肺癌学组副组长、中国抗癌协会肺癌专业委员会委员,国际肺癌研究组织(IASLC)会员等学术任职。

笔者| 杨丹,AME 出版社

 

 

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Doi:

10.3978/kysj.2014.1.925
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