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AME骨科频道003|后全基因组关联研究时代的青少年特发性脊柱侧凸遗传学

Published at: 2015年第1卷第S1期

雷鹏飞 , 程豪
关键词:

编者按:前两周,【 AME 骨科频道】围绕 Nature Genetics 杂志发表的 "A genome-wide association study identifies common variants near LBX1 associated with adolescent idiopathic scoliosis",和 "Genetic variants in GPR126 are associated with adolescent idiopathic scoliosis" 两篇文章,先后分享了 Philip F. Giampietro 教授和朱泽章医生的独到见解。精彩怎能停?本周继续关注此话题!再来听听来自加拿大 Ottawa Hospital 的 Suzan Chen, Darren M. Roffey 等几位医生的精彩评述!感谢来自中南大学湘雅医院骨科的雷鹏飞医生,以及华中科技大学同济医院骨科程豪医生的专业编译!

近日,关于一项在日本人群中进行的全基因组关联研究(GWAS)的分析发现了几个与青少年特发性脊柱侧凸(AIS)相关的常见易感性变异。从这项 GWAS 确定的主要变异存在于具有与潜在病因相关的基因组区域,且这些变异已被跨人群和种族复制。 其结果是,参与的生物学途径的基因,现已被视为对下游官能调控研究有希望的目标,包括异常躯体感觉功能(LBX1),脊柱发育骨化延迟(GPR126),骨骼发育不良(SOX9)和与综合征疾病相关的脊柱侧凸(KCNJ2),其中的一个变体,是一个在 LBX1 基因(rs11190878)3'-侧翼区的单核苷酸多态性(SNP),一直在几个独立的人群中被复制。其他的 GWASes(表多个全基因组关联研究)还确定了新的 AIS 相关的变异,在顶端 SNPs 之间存在一些重叠,包括 rs11190878 基因(Albertsen 等,2014ASHG 会议摘要)。

尽管青少年特发性脊柱侧凸的全基因组关联研究(AIS GWASes)获得了成功,但没有存在因果关系的变异被最终与候选顶级基因关联上。GWAS 的设计,其重点在于常见 SNPs ,仅限于其揭示遗传变异导致某一疾病表型的能力,这导致“遗传缺失”的问题。此外, GWAS确定的遗传标记的临床效用目前有限。一个用于预测白种人侧凸进展风险的基于 DNA 检测的 GWAS 中(ScoliScore,Transgenomic公司,纽黑文,康涅狄格州), P53 基因与 SNPs 显著性相关,但在其他研究中不能被重复。

ScoliScore 的临床有效性目前也还不清楚。考虑到 AIS 明显的遗传异质性,需要采用其它的方法来确定易感性变异。拷贝数变异(CNVs)包括另一类型的遗传变异,可能会导致复杂的遗传缺失疾病,如 AIS。占人类基因组的大约 13%,在功能上相关的 CNV 可改变基因的功能或调控,并可能因此导致表型的改变。一项探索性的全基因组研究发现 AIS 患者富含几个 CNV。幸运的是,CNV 易被现有的全基因组关联研究单核苷酸多态性(GWAS SNP)微整列数据检测。

功能性变异基因识别的缺失也可能是由于产生较大影响的罕见家族特异性基因变异的存在。这样的家族特异性变异基因可以但并不足以,导致一个家庭中的个体疾病发展;这样的家族特异性变异基因可以但并不足以,导致家族内个体疾病发展;即在与 AIS 更常相关变异基因存在的情况下,家族内的个体患上 AIS 时至少有一个家族特异性变体存在。这种遗传效应在其他疾病也有表现,如哮喘。随着对新一代测序的经济承受能力提高,全外显子组或全基因组测序战略应被用来查明这些罕见的在不同家族中独立的变异基因。这些策略中的两者可用于在搜索易感性变异基因,重要的是,精确的定位因果变异基因可更好地理解 AIS 的遗传基础。最终的目标是将这些基因的发现转化为临床应用。

英文原文请查看:http://www.atmjournal.org/article/view/6122/7241

 

 

译者:

雷鹏飞,中南大学湘雅医院骨科

程豪,华中科技大学同济医院骨科

频道介绍

【 AME 骨科频道】将从国际前沿文章点评、学术活动、人物等三个方面出发,以专业、独特的视角报道全球骨科界的学术文章、学术活动,提供学术交流平台,展示骨科领域人物的风采。“快乐手术、快乐学术,每个人都是主角”是本频道的座右铭。希望在广大骨科同仁的支持下,汇集力量,把【 AME 骨科频道】办成中国骨科领域的学术媒体!这也是我们办此专栏的一个初衷和宗旨。

 

——史冬泉, 南京鼓楼医院

 

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Doi:

10.3978/kysj.2014.1.916
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