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AME新书试读|Ⅱ期结肠癌

Published at: 2015年第1卷第S1期

关键词:

摘要

结直肠癌(CRC)是欧美国家第三常见肿瘤。近1/4的病例为Ⅱ期,即Dukes B期,也就是病变已经突破肠壁,但尚无引流淋巴结或远处转移。Ⅱ期结肠癌在生物学行为及预后方面均存在异质性。尽管有确切数据已证实Ⅱ期结肠癌术后行5-氟尿嘧啶(5-FU)辅助化疗可以使患者获益,但复发风险仅降低3-4个百分点。因此,大多数接受治疗的患者并不能从中获益。与Ⅲ期患者相比,Ⅱ期患者即使采用FU联合奥沙利铂辅助化疗也并不能改善预后。众多学者均在寻找用于预测患者能否从治疗中获益的生物标记物。最近数据证实微卫星不稳定(MSI)的T3患者预后极好,不需要接受辅助化疗。而对于微卫星稳定的患者,经验证基于基因表达情况的复发评分比传统的临床病理特征能更好的提供预后信息,可用于预测辅助化疗是否能使患者获益。

 

引言

结直肠癌(colorectal cancer, CRC)是欧美国家第三常见肿瘤。2010年,在美国确诊为CRC的患者约有142,570例(SEER数据库:http://seer.cancer.gov)。2008年的数据显示,全世界每年大约有123万新发病例,且有608,000例患者死于CRC(1)。总体来讲,1/4的结直肠癌病例为Ⅱ期,即肿瘤已经突破肌层(T3)并可能侵犯临近脏器(T4),但尚无引流区域的淋巴结或远处转移(表1)。然而这一比例与肿瘤部位密切相关,约1/3的结肠癌病例为Ⅱ期,而直肠癌只有1/5病例为Ⅱ期(SEER数据库:http://seer.cancer.gov)。Ⅱ期CRC是一类在临床及生物学行为均存在异质性的疾病。例如,微卫星不稳定的T3患者手术切除后复发风险低于10%,而错配修复功能正常的T4患者术后复发风险则在50%以上。在所有CRC中,Ⅱ期肠癌微卫星不稳定的比例较高,也提示不同分期的CRC生物学行为有所不同。从这一遗传异质性的角度来讲,对于Ⅱ期CRC患者,根据传统的组织病理学及分子肿瘤特征来判断对辅助化疗的获益程度会存在如此大的差异就并不奇怪了。

本文旨在综述Ⅱ期CRC在诊断和分期、病理分析及治疗方面的研究进展,并结合结肠癌病例(约占全部病例的2/3)进行讨论。直肠癌的处理原则与结肠癌有所不同,将在本期其它综述中讨论。除此以外,本文还将着重探讨生物标记物在预测复发风险及指导辅助治疗决策方面的意义。

CRC的诊断及分期

在未经筛查的患者中,CRC患者通常在出现由原发肿瘤或转移疾病引起的症状后才能确诊。流行病学调查表明,在未经过筛查的人群当中,近1/4的结直肠癌为Ⅱ期。有趣的是,虽然有假说提出筛查的介入可能会增加Ⅱ期CRC患者的比例,但在几项相关研究中并未得到证实(1-3)。在这些研究中,采用大便潜血试验进行筛查虽然使分期有所偏移,但主要表现为Ⅰ期患者比例增加和Ⅳ期患者比例减少。因此,这些大型筛查并未使Ⅱ期CRC患者的比例发生较大变化。

虽然大多数Ⅱ期结肠癌可通过开腹或腹腔镜手术直接切除,但侵犯临近结构的T4肿瘤的手术则具有较大挑战性。近年来采用影像学方法评估肿瘤是否可切除逐步得到发展,在我们中心对于进展期的T4病变,会考虑给予术前化疗使手术切除更为可行。

手术后精确的病理评估对确定Ⅱ期病变的诊断至关重要,指南推荐至少应送检12枚淋巴结(4)。有证据表明送检淋巴结数目与Ⅱ期患者的预后正相关,提示一部分具有隐匿性淋巴结转移的患者由于病理评估不充分而被低估了分期(5-8)。肿瘤的浸润程度对于指导进一步治疗也是必不可少的,同样地,微卫星不稳定性(microsatellite instability, MSI)存在与否也很重要(见下文)。其它病理特征通常认为对预后有指导意义,但在某些病例中肿瘤血管浸润和组织学分级对预后的影响尚不确定。因此,在日常的临床实践中大家普遍认为,病理学家在决定这些预后因素中起决定性作用,对于指导患者的进一步治疗有重要意义。

 

Ⅱ期结肠癌的生物学

尽管其他分期的CRC有相同之处,但是Ⅱ期结肠癌与其他分期结肠癌也有显著的差异。其中公认的是Ⅱ期结肠癌MSI的频率较高,占所有结肠癌的15%,其中右半结肠癌的发病率约25%。与之相比,Ⅲ期结肠癌的MSI发生频率则为14%,而发生远处转移的患者亦仅有4%(9)。复制后新合成的DNA链需要错配修复蛋白的监视,这些蛋白可以发现DNA聚合酶引起的错配碱基、小的插入和缺失(10)。错配修复基因MLH1, MSH2, MSH6或PMS2的胚系突变可引起Lynch综合征,即遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC)。这些突变基因与早发结肠癌和子宫内膜癌密切相关,也可能引起卵巢、胃、小肠、胰腺及其它部位的肿瘤(11,12)。散发性结肠癌的错配修复功能缺陷通常是由于MSH6和MSH2基因突变引起,也可能与MLH1基因启动子甲基化引起的表观遗传沉默有关(12)。无论是散发性还是遗传性结肠癌,错配修复功能异常使得由于DNA聚合酶在微卫星处滑移导致的缺陷不能得到修复,如一些短串联重复序列DNA和点突变等。这样最终会导致MSI的特征性分子表型,并引发一系列基因突变,如抑癌基因TGFβR2, IGF2R, BAX和PTEN,以及癌基因BRAF(12-15)。高度MSI的肿瘤病灶常位于脾曲附近,分化程度差,并且具有显著的淋巴细胞浸润特性(12)。肿瘤的MSI可采用PCR方法检测,在5个微卫星标志物至少检出2个为不稳定则为阳性;或通过免疫组织化学(immunohistochemistry, IHC)方法检测错配修复蛋白,这些蛋白染色阴性与高度MSI状态有很好的一致性(16,17)。基于MSI对预后及治疗的重要指导意义,推荐对Ⅱ期结肠癌进行MSI检测,尤其是T3病灶。

 

Ⅱ期结肠癌的辅助化疗

近二十几年间,Ⅲ期结肠癌术后给予5-氟尿嘧啶(5-FU)辅助化疗可使患者获益已经得到公认,但在QUASAR研究结果发表之前,术后化疗对Ⅱ期结肠癌的作用仍不清楚。该研究随机入组了3,239例手术后的CRC患者,其中90%是Ⅱ期患者,分别给予FU和亚叶酸辅助联合化疗(试验组,n=1,622)或观察(对照组,n=1,617)。在中位随访(5.5年)后,试验组的复发率为20%,低于对照组,即复发风险降低了3.6%(P=0.04)(18)。辅助化疗可使Ⅱ期结肠癌患者获益这一结论相继也被其它研究证实(19-22),提示对于术后适合接受化疗的患者,应向其告知该治疗的风险和获益。MOSAIC研究表明在FU基础上加入奥沙利铂虽然增加了毒性,但可延长Ⅲ期患者的无复发生存时间(23)。然而,这一研究的后续数据则提示联合化疗可使Ⅲ期患者在6年时得到生存获益,但Ⅱ期患者并未从联合治疗中获益(24)。因此,奥沙利铂不能常规推荐用于Ⅱ期结肠癌患者的辅助化疗。

 

Ⅱ期CRC的生物标志物

鉴于Ⅱ期结肠癌的辅助化疗仅带来中度的生存获益,一些学者尝试仅对高危患者进行辅助化疗,前提是这些患者更可能从治疗中获益。通过回顾性亚组分析,已经鉴别出用于判断“预后不良因素”的标准,如T4、高分级和淋巴血管浸润。虽然T4对于预后的影响已经得到广泛认可(25),但其它因素还未经前瞻性研究证实。事实上,当考虑到这些数据的可靠性时,令人费解的是这些预后因子已经在临床实践中应用,并被纳入Ⅱ期结肠癌的治疗指南。然而,近期一项大型前瞻性临床研究进行了分子分析,其高质量数据明确提示肿瘤的MSI对其预后具有重要的指导价值,并表明分析肿瘤的基因表达模式可能有助于部分结肠癌患者治疗决策的制定。

 

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写给《结直肠癌规范化诊疗:国际进展与中国实践荟萃》读者:

 

我希望读者们可以享受这段阅读旅程,同时从这些早期结直肠癌领域世界性思想领袖身上有所收获,并将之应用到日常临床实践中。

 

Daniel G. Haller, MD, FACP, FRCP

Abramson Cancer Center, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA

 

本书前半部分汇编了十余位国际知名结直肠癌权威专家最新综述,内外兼修;知冷知热;防治并重;介绍 ACCENT 库,提醒中国结直肠癌临床研究数据库的建立须提上议程。本书后半部分则紧密结合前面综述中的新理论、新进展,展示了20个富有特色的临床典型病例,展现了中国结直肠癌临床实践的现状,这也是本书的一大亮点。

 

万德森

中山大学附属肿瘤医院结直肠科教授

 

陈功教授藉其深厚造诣及丰富实践经验,与诸多专家共同努力,将结直肠癌基础与临床研究领域新进展编译成册,并荟集了一大批临床典型病例介绍;在理论介绍和临床实践方面,相辅相成。相信本书能成为我国广大结直肠癌临床与基础研究学者开拓视野、更新知识的良师益友。

 

秦叔逵

解放军八一医院副院长

全军肿瘤中心主任兼国家药物临床试验机构主任

 

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本文题图来自网络。

 

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doi:

10.3978/kysj.2014.1.910
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