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ASCO 2015|肿瘤预防的局限、进展与机遇

Published at: 2015年第1卷第S1期

赵爽
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编者按:2015年美国临床肿瘤学年会(2015ASCO annual meeting)正在美国芝加哥如火如荼进行,AME&丁香园的展位号是23118,诚邀各位与会专家来转一转哦!我们也将继续为您播报ASCO 2015精彩新闻,敬请关注!

背景介绍:每年,仅美国就有超过160万新发肿瘤患者。为了减轻这一公共健康负担,研究人员尝试通过利用肿瘤筛查和监控其趋势来减少肿瘤给患者带来的致命伤害。“肿瘤的早期检测毫无疑问能降低其发病和死亡率,但你必须得真正发现并确诊该肿瘤。”Utah大学Huntsman肿瘤研究所Joshua D. Schiffman博士说。

5月29日周五,与会者共同参加了由Dr. Schiffman主持的题为“肿瘤的早期检测:过去、现在和未来”的教育会议。经过过去几十年的共同努力,肿瘤早期检测已有长足进步,但肿瘤筛查手段及方法在准确性及覆盖面方面仍然有巨大的提升空间。在这些挑战中,肿瘤筛查领域借助基因组学和分子生物学技术得以取得突破;后两者可解析血液中的肿瘤标志物从而具有不仅能检测特定肿瘤还能在一定时间内对多种肿瘤进行分析的能力。

传统肿瘤标志物的不足

相关肿瘤标志物水平升高的特性一直被用于肿瘤的筛查、诊断、分期和监测。然而,对于这些标志物而言要证明其在鉴别癌前病变(一级预防)、及时检出早期肿瘤(二级预防)、预防进展期肿瘤所致并发症(三级预防)或监测肿瘤复发(监视)中的有效性,如Stanford大学Paul Graham Fisher医学博士所说,以下几个条件必须满足:

  • 该疾病必须是发病率和死亡率的重要原因

  • 应有一个安全可靠且可接受的实验在早期对疾病进行检测

  • 该检测应在总医疗费用中有较好的经济性

  • 应当充分认识并理解该疾病的自然史

  • 该疾病应具有一个可识别的潜在或早期无症状阶段

  • 所有或大多数癌前病变在没有医学干预下应能进展至明显肿瘤状态

  • 应有安全有效的疗法以治疗该疾病

     

即使以上条件都具备,影响肿瘤标志物用于筛查的最大局限是其准确性不高。根据Dr. Fisher的研究,对于任何肿瘤标志物而言达到100%敏感性和100%特异性是不可能。当遇到肿瘤筛查的悖论时,应强调使用肿瘤标志物筛查的潜在不足。“在人漫长的一生中肿瘤是常见的。但就某个特定时间针对某个特定肿瘤,它又是罕见疾病,”他解释道。由于一个检测的阳性预测值不仅与其敏感性和特异性有关,同时还与该疾病在筛查人群中的流行率有关,甚至一个合理准确的检测在针对一个低流行率的疾病时其阳性预测值可能会大打折扣。

为了更好说明传统肿瘤标志物在肿瘤筛查中的不足,Dr.Fisher将前列腺特异性抗原(PSA)筛查前列腺癌作为例子加以解释。虽然当个体患有前列腺癌时PSA水平有所上升,但是在良性前列腺增生和前列腺炎时PSA也会升高,这降低了其检测前列腺癌的敏感性。当联系美国当前前列腺癌发病率,PSA筛查的阳性预测值大概仅为30%。更有甚者,虽然PSA协助诊断了越来越多的前列腺癌病例其中很多还是恶性肿瘤,但事实上早期假性前列腺癌进展极为缓慢在男性整个生命历程中可能无法形成具有临床意义的肿瘤。

为强化其观点,Dr. Fisher进一步解释说在每1000名接受PSA筛查的男性中,数据显示仅有不到1人能从可能进展为致死性前列腺癌中被救治,其他110名受筛查者将会被诊断为前列腺癌并过度治疗从而导致29名患者发生勃起功能障碍、18例发生尿失禁、2名患者发生严重心血管事件而1名患者出现深静脉血栓或肺栓塞。根据美国预防医学服务工作组的说法“(我们)适度肯定PSA筛查前列腺癌的获益要小于其危害”,这也就很好解释了该组织为何不再倡导对男性进行常规PSA筛查。

有效使用影像对肿瘤进行检测

虽然许多传统肿瘤标志物在肿瘤筛查应用中表现欠佳,但影像学监控代表了当前更有前途的肿瘤筛查方法。如Dr. Schiffman所述影像学能在普通人群中对特定肿瘤进行有效筛查,对于高危人群尤其如此,后者目前包括了美国约170万人口。

Dr. Schiffman以乳腺癌为例,乳腺钼靶X线被证明在普通人群中是一种有价值的筛查方法并减少约19%乳腺癌总死亡率。另一方面,乳腺钼靶X线存在误诊风险。在10年内每年一次的乳腺X线检查中,40或50岁女性将要面临60%累计假阳性结果的风险;在近20%确诊为乳腺癌患者在这10年中不会发展为具有临床意义的疾病,这暗示有过度诊断倾向。基于此原因,钼靶筛查的净获益依赖于女性乳腺癌基线风险,后者应在筛查中予以考虑。“得到基线风险最为准确的方法之一便是采集家族病史,”Dr. Schiffman说。举例来说,当使用MRI和钼靶X线联合筛查具有乳腺癌高危风险即有遗传性乳腺/卵巢癌综合征的女性时,发现早期乳腺癌的可能性就增加了。

Dr. Schiffman同时也强调了影像学在筛查患有罕见遗传肿瘤综合征患者中的优势,例如生殖细胞系TP53突变相关的Li-Fraumeni综合征和生殖细胞系SDH突变相关的副神经节瘤。Utah大学Dr. Schiffman所在的研究所研发出针对家族性SDH突变的筛查方法:每年进行体格检查和生物化学检测并每2年进行全身MRI检查。在对采用Utah方案进行常规筛查的的37例SDH突变携带者进行观察性研究后,13.5%的被观察者被诊断为SDH相关肿瘤。其中全身MRI检查漏诊1人,生化检测漏诊5名SDH相关肿瘤患者。全身MRI的敏感性和特异性分别为87.5%和94.7%,而生物化学检测的敏感性为37.5%特异性为94.9%。

新型肿瘤标志物的前景

澳大利亚皇家墨尔本和西部医院的Peter Gibbs( MD, MBBS, FRACP)将其肿瘤筛查的希望寄托在循环肿瘤细胞(CTCs)和循环肿瘤DNA(ctDNA)的早期检测上。上述成分从原发肿瘤或转移灶释放入血为我们评估肿瘤的“液体活检”提供潜在可能,进而可借助其洞察疾病的存在、对机体的负担、分子特征并且有时可观察疾病预后。

CTCs是很稀有的。最近几年出现了许多CTC分离技术,但所有方法都面临共同的技术挑战即:在数以十亿计的红白细胞中基于分子生物学或生理学的差异在不丢失和损伤的情况下获得存在的极少量CTCs。

包含ctDNA的片段可以从血液中使用大量专门针对其的引物进行滤过获取并藉聚合酶链反应进行扩增,从而实现在肿瘤中检出常规突变的能力,后者包括了点突变(例如EGFR和KRAS)、基因重排(例如EML4-ALK)、基因扩增(例如HER2和MET)甚至还包括非整倍体。

CTC和ctDNA以血液为基质的筛查检测均具有一次筛查多个肿瘤的能力,同时也更加安全便捷。此外,相较于许多有不适体验的影像学检查(例如结肠镜),该类检测因仅需抽血无需当场进行检查因而患者的依从性也更高。

然而就这两种技术而言,ctDNA检测对普通人群的筛查在敏感性和特异性方面均优于CTC。Dr.Gibbs解释说,目前CTC检测技术在敏感性和特异性方面均有不足,当用于人群筛查时可产生误诊或漏诊。相比之下,前期研究结果表明ctDNA对早期结肠癌和乳腺癌的检出率超过50%—上述两种疾病的早期诊断能有助于患者的治愈—此外卵巢、胰腺和胃食管肿瘤被确诊通常已是晚期如早期检出是有治愈可能的。ctDNA筛查另一个吸引人的特性是它能根据所关注的多个肿瘤的常规突变或高危人群中所选择的突变进行覆盖组合设置。

虽然ctDNA和CTC筛查方法很有前途,但这些技术仍然远未达到临床常规应用的程度。两类技术的敏感性和特异性均需在筛查人群中得到验证。此外,其医用价格也是一个障碍。Dr.Gibbs指出这些肿瘤检测目前成本大约为每份标本1000美元,在不久的将来随着其使用日益增加其成本有望降至100美元。

本文译自ASCO Daily News

译者| 赵 爽,天津市第四中心医院检验科,临床检验诊断学硕士,曾在中国医学科学院血液病医院进修骨髓细胞病理。

编辑| Molly Wang, science editor, AME Publishing Company

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Doi:10.3978/kysj.2014.1.822

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