综述

前列腺癌中类固醇合成的途径

Published at: 2014年第1卷第15期

Elahe A. Mostaghel 1
1 Division of Clinical Research, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle WA, USA

摘要

从1941年Huggins和Hodges提出前列腺癌是雄激素依赖的重要认识以来,抗雄激素治疗(androgen deprivation therapy, ADT)一直是转移性前列腺癌(prostate cancer, PCa)的一线治疗方案。前列腺癌在治疗18个月左右后进展为去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer, CRPC),而随后中位生存期是1-2年的。重要的是,去势并不能消除前列腺肿瘤微环境中的雄激素。雄激素抵抗性肿瘤的特点是高水平的肿瘤雄激素,伴随着不同范围的AR和AR介导基因表达的激活和类固醇酶的突变,这可能增加雄激素的从头合成或利用循环中的肾上腺雄激素。CRPC和雄激素代谢的相关性已经在体内和体外模型中被证实,而且残存的雄激素几乎参与AR介导的信号通路促进去势抵抗性疾病的每一项机制。这些观察显示,类固醇代谢的组织水平变化参与了CRPC的进展,并强调这些代谢途径可以作为治疗的重要靶点。首先,我们分析胞内(肿瘤)雄激素合成在前列腺癌进展的重要潜在机制,讨论CRPC进展过程中残存的雄激素存在的意义,回顾雄激素代谢的经典和非经典途径,探讨酶的表达失调在CRPC进展中肿瘤内雄激素生成的相关性。接下来,我们回顾前列腺肿瘤利用胆固醇和肾上腺雄激素生成睾酮(testosterone, T)和双氢睾酮(dihydrotestosterone, DHT)在人类肿瘤、异体移植物和细胞系等不同模型体外和体内实验的数据,简要分析外源性因素对这一过程的影响。最后,我们讨论已进入临床实践的,有效的配体合成抑制剂的应答和抵抗机制有关的新数据,对未来临床治疗前景进行展望。

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