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AME国际病例030| HER2 阳性,曲妥珠单抗耐药的食管癌脑转移对双重HER2阻断治疗持续有效

Published at: 2015年第1卷第S1期

关键词:



Jiaxin Niu 1 , Deborah Gelbspan 2 , David Weitz 3 , Maurie Markman 4,5 , Walter Quan Jr 1

1 Department of Medical Oncology, Western Regional Medical Center at Cancer Treatment Centers of America, Goodyear, AZ, USA

2 Department of Pathology, Western Regional Medical Center at Cancer Treatment Centers of America, Goodyear, AZ, USA

3 Department of Radiology, Western Regional Medical Center at Cancer Treatment Centers of America, Goodyear, AZ, USA

4 Department of Medical Oncology, Cancer Treatment Centers of America, Philadelphia, PA, USA

5 Drexel University College of Medicine, Philadelphia, PA, USA


 

AME国际病例-HER2 阳性,曲妥珠单抗耐药的食管癌脑转移对双重HER2阻断治疗持续有效病例一例

 

1 摘要

我们在这里报道一例食管腺癌表皮生长因子-2(HER2)表达阳性患者。该患者一开始对曲妥珠单抗为基础的化疗方案有效,但后来患者出现肝脏转移灶。之后患者的后来方案被调整为双重HER2阻滞化疗,药物包括:曲妥珠单抗及拉帕替尼并联合卡培他滨。该患者对这种化疗方案耐受良好且疗效显著,影像学检查提示肝脏转移灶消退。但是患者却出现脑转移,虽然全身其他部位没有发现肿瘤进展。我们发现患者脑转移瘤中的HER2表达阴性并出现亚细胞突变,这至少能部分解释为什么在使用卡培他滨和拉帕替尼患者仍然出现脑转移,这两种药物都能通过血脑屏障。双重HER2阻滞治疗的可能的机制在HER2阳性表达且曲妥珠单抗耐药时的进展期食管癌中已经讨论过。晚期的胃、食管癌出现脑转移的病例鲜有报道,但在有效的全身治疗的情况下,脑转移的病例报道可能会增加。在转移灶、局部复发瘤及原发瘤之间的瘤内异质性值得注意。

2 引言

在这里我们报道一例HER2阳性的进展期食管癌患者,该患者在开始的1年里,对化疗联合曲妥珠单抗治疗疗效良好。然而,随后患者出现肝转移,这意味着肿瘤已对曲妥珠单抗产生耐药。遂将治疗方案更改为卡培他滨联合曲妥珠单抗及拉帕替尼双重HER2阻滞治疗,疗效显著,肝脏转移灶消失。后来,患者出现HER2表达阴性的脑转移灶以及局部肿瘤进展。

3 病例报道

一位55岁高加索女性,于2011年9月就诊,诉反酸7年余伴胸骨后疼痛2周余。食管胃十二指肠镜检查(esophagogastroduodenoscopy,EGD)提示食管远端环形溃疡灶,病理检查提示腺癌。PET/CT 检查示食管远端见一代谢增加占位伴左锁骨上、上段气管旁、腹腔腔静脉周及主动脉周代谢增加肿大淋巴结,临床分期为Iva期(图1A)。在入院前患者已经接受两个疗程的亚叶酸+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂化疗。荧光原位杂交检查(fluorescent in-situ hybridization,FISH)提示HER2表达阳性,故患者的治疗方案更改为泰索帝+卡铂+赫赛汀化疗方案(TCH方案)化疗。在2012年1月-4月间,患者共接受了4个疗程的TCH方案化疗,且耐受良好。在2012年2月,复查PET-CT提示肿瘤完全消失(数据未能出示)。在经过多学科讨论之后,患者开始进行原发肿瘤及转移淋巴结区域放疗,同期每周进行以卡铂+紫杉酚+曲妥珠单抗为方案的化疗。进行4周化疗后患者出现中性粒细胞减少症,于是停止使用卡铂及紫杉酚。患者完成了剩下的放疗及单药曲妥珠单抗治疗。在同期放化疗之后,患者接受曲妥珠单抗的维持治疗。

然而,在2013年4月,患者突然出现严重的枕部头痛伴恶心呕吐、复视及运动失调,遂至急诊科就诊。脑核磁共振检查提示右侧小脑见一直径约3 cm占位伴周围约4 mm损伤,右顶叶见一1.8 cm占位。这两个肿块导致血管源性水肿,进而出现第四脑室及右侧脑室部分消失(图1D)。为了行颅内减压,患者立即进行开颅术并切除右侧小脑及顶叶的肿瘤。术后病理提示腺癌,结合患者已确诊食管癌病史,明确诊断患者为食管癌伴脑转移。有趣的是,HER2表达测试提示阴性结果。但是,患者术后出现右后窝假性脑膜突出、右侧小脑脓肿、右枕骨下硬膜外脓肿并发CSF瘘,需要行再次手术处理。因为有了这些并发症,患者仅仅接受了1,800 cGy (200 cGy/部分)的全脑放疗,原定计划放疗剂量为3,000 cGy。在2013年7月和9月,复查MRI示右侧小脑见一个直径约5.2 mm占位,右颞叶一个直径约3.5 mm占位,符合肿瘤脑转移灶,行1次立体定位性放射外科手术并成功去除。治疗后的4个月内,患者未接受任何全身治疗,在2013年8月前,患者未出现任何颅外肿瘤进展。

 

在2013年9月,患者吞咽困难及咽部疼痛加重,PET-CT示食管远端氟[18F]脱氧葡糖摄取增加,但并未发现远处转移。食管胃十二指肠镜检查检查见食管肿瘤增大,活检后用荧光原位杂交检查示HER2过度表达,故重新用卡培他滨+曲妥珠单抗+拉帕替尼化疗。基因替代分析显示相对于初次原发病灶活检,在脑部转移灶及食管原发灶中均发生了获得性突变。由Foundation One(测试了大约200种最常见的变异癌症)行基因突变分析显示与原发病灶相比较,在脑转移灶和局部原发灶中再次活检出现了获得性变异。患者吞咽困难进行性加重使得麻醉药品使用剂量增加,此时应该使用短距离放射治疗来缓解症状。但是患者病情迅速恶化,住进了临终关怀医院,数周后患者死亡。

4 讨论

大约有24%的胃、食管腺癌患者都存在HER2 的国度表达,这意味着肿瘤更具有侵袭性及预后不佳(6)。曲妥珠单抗联合化疗的有效率约47%,而单纯化疗的有效率仅34%,同时曲妥珠单抗联合化疗可使胃、食管癌患者的平均生存期由12个月延长至13.8个月(3)。然而,大约半数的患者并没有客观反应-一般认为这是重新出现耐药性。对于那些一开始就没有治疗反应的患者,使用曲妥珠单抗治疗时患者的病情会继续进展,这种情况被认为是获得性耐药(7)。这和在乳腺癌中出现耐药的情况基本一样(8)。结果,曲妥珠单抗联合化疗治疗后的无病生存期仅仅为6.7个月(3)。这个患者经HER2阻滞治疗一直反应良好,但12个月后患者出现肝脏转移灶,说明出现了曲妥珠单抗耐药。临床前试验也说明了曲妥珠单抗耐药的多种可能的机制。HER2 受体复合物的改变可能是产生耐药性的机制之一。HER2水平的低表达,其他HER2 家族的蛋白的过度表达,比如HER3或者高水平的内在p95 HER2蛋白均与针对HER2治疗反应性减低有关(7)。另外一个可能的机制是HER2信号通道的下游区激活,特别是1-磷脂酰肌醇3-激酶通道激活。肿瘤抑制基因磷酸酶和张力蛋白的丢失(1-磷脂酰肌醇3-激酶通道的负性调节剂)、1-磷脂酰肌醇3-激酶催化亚单位(PIK3CA)的突变以及AKT的激活均能引起抗HER2治疗的耐药。尽管我们对这种耐药机制已深入了解,但对HER2阳性表达的胃、食管癌患者出现曲妥珠单抗耐药的治疗仍很棘手。HER2阳性表达的乳腺癌患者对曲妥珠单抗联合不同的化疗药物治疗仍能获益(9,10)。对于进展期的胃、食管癌持续应用曲妥珠单抗,目前还没有高度可信的临床依据。拉帕替尼是一种对于HER1和HER2都有效的酪氨酸激酶双重抑制剂。对于曲妥珠单抗耐药的转移性乳腺癌患者,拉帕替尼联合曲妥珠单抗或卡培他滨往往凑效(4,11)。目前在美国,这两种药物均为治疗转移性乳腺癌的二线药物。拉帕替尼联合曲妥珠单抗显示出显著疗效,能达到完全的病理缓解(pCR),已经替代了总生存期。最近的几个乳腺癌新辅助化疗结果显示,其疗效佳于化疗加上曲妥珠单抗单药(12)。对于HER2表达阳性的胃、食管癌细胞,拉帕替尼在和曲妥珠单抗一起使用时起着协同效应(5)。根据这些数据,这个患者在使用曲妥珠单抗时出现肝脏转移之后,我们就使用了卡培他滨联合曲妥珠单抗+拉帕替尼。患者的治疗耐受性良好,且肝脏转移灶很快消失(图1C)并维持了整整6个月。要证实这种联合用药的疗效,需要在大量患者中行随机研究。

该患者也出现了肿瘤脑转移,需要进行急诊手术干预和放射治疗。食管癌的脑转移比较少见,据报道其发生率在1-3%(13,14)。相反,大约有50% IIIA期非小细胞肺癌患者在初次治疗的3年内出现脑转移(15)。并且相对于肺鳞癌,肺腺癌更容易出现脑转移(15,16)。在1,588例食管癌患者中统计发现,27例(2%)患者出现脑转移。有趣的是,与肺癌脑转移一样,82%患者为食管腺癌(14)。从流行病学看,在过去几十年里,食管癌发病由原来的鳞癌为主逐渐变为以腺癌为主。但是仍然不清楚这种趋势是否改变脑转移率。大多数学者认为,目前的食管癌的脑转移率的统计是基于80年代-90年代,当时的系统治疗效果和诊断水平均有限。很多近期的文献报道食管癌脑转移率越来越高,其发生率约6-13%,这也反映了当前的治疗及影像诊断水平的提高(17,18)。实际上,没有研究能明确指出除了发生脑转移外,转移性食管癌在治疗过程中的累积发病率,比如我们的患者,而是大量不同时期的患者在随访期间发现脑转移。这些文献很可能低估了食管癌脑转移在转移性食管癌中的发生率。都知道HER2 阳性表达的乳腺癌出现脑转移的发生率较高(19),最近 HER2 阳性表达的食管癌也被人们所认知,问题是HER2 过度表达是否增加食管癌发生脑转移的发生率,目前还没有这方面的研究。有人回顾性分析后指出其发生率和乳腺癌相似(20)。随着针对HER2治疗水平的发展,在转移癌的界定中,脑转移癌的累积发病率可能会增加。

以前,我们报道了一例转移性食管癌患者在原发肿瘤中的三处出现HER2异质性表达,这可能导致耐药(21)。在这个病例中,通过针对HER2治疗后16个月,患者出现HER2表达阴性的脑转移灶。这和HER2表达阳性的乳腺癌一样,经过使用曲妥珠单抗治疗后也会出现HER2表达阴性(22)。在食管癌伴转移的病例中,这种在经曲妥珠单抗治疗后出现原发灶和转移瘤间出现HER2表达不一致的现象,对全身化疗的选择有着很大的影响,特别是抗HER2治疗。有趣的是,通过在脑转移灶和原发灶行基因变异分析显示出现多重获得性变异,除了原发肿瘤中生物学变异外,也包括1-磷脂酰肌醇3-激酶通道的变异(表1)。虽然没能得到整个癌染色体组分析,这个病例也表现出罕见的生物学现象-肿瘤内部的异质性(获得性变异和HER2表达的丢失),这可能是因为受全身治疗的影响。毫无疑问这可导致耐药及治疗失败。将来要深入了解和克服食管癌肿瘤内部的异质性还需要努力。

总之,我们在这里报道了一例HER2阳性表达的食管腺癌患者,该患者出现了对曲妥珠单抗为基础治疗的耐药。双重HER2阻滞显示出良好的效果。不幸的是,患者最终死于脑转移和局部复发。我们讨论了肿瘤内部的异质性和脑转移,为了求证这些食管癌问题,将来还需进行临床试验。

致谢

声明:作者宣称没有利益冲突。

5 参考文献

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Cite this article as: Niu J, Gelbspan D, Weitz D, Markman M, Quan W Jr. HER2-positive, trastuzumab-resistant metastatic esophageal cancer presenting with brain metastasis after durable response to dual HER2 blockade: a case report. J Gastrointest Oncol 2014;5(6):E103-E108. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2014.045

 

编译:沙纪名,安徽医科大学附属第二医院,心胸外科。

点击链接查看完整图文:http://kysj.amegroups.com/articles/1525

Doi:10.3978/kysj.2014.1.709

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