综述

雄激素受体介导的非基因水平调控前列腺癌细胞增殖

Published at: 2014年第1卷第15期

Ross S. Liao 1 , Shihong Ma 1 , Lu Miao 1 , Rui Li 1 , Yi Yin 1 , Ganesh V. Raj 1
1 Department of Urology, University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas, Dallas, Texas 75390, USA

摘要

雄激素受体(Androgen receptor, AR)介导的信号转导系统在前列腺癌细胞增殖过程中起着重要的作用, 同时也是开发治疗前列腺癌药物的重要靶点。经典的AR信号转导系统通过基因水平或转录水平起作用,其过程为与雄激素结合的AR移位至细胞核,与位于启动子的雄激素同源性反应元件相结合,随后调整靶基因的表达,从而使肿瘤细胞发生增殖。然而,在接受雄激素刺激的几分钟内,前列腺癌细胞可表现出与雄激素剂量相关的增殖反应,此过程无需基因水平AR转导信号通路参与。此类增殖反应又称为非基因调控性AR信号转导通路,由细胞质内AR介导,使激酶级联信号系统如Ras-Raf-1、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidyl-inositol 3-kinase, PI3K)/Akt以及蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)活化,依次使丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)活化,从而使细胞发生增殖。而且,由于活化的ERK可使AR及其共活化因子磷酸化,因此非基因调控AR信号转导系统可能提高AR基因水平调控活性。非基因调控AR信号转导系统可能以ERK非依赖性方式起作用,通过哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)通路,或细胞膜上G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs)来调节细胞内Ca2+浓度。上述数据表明仅运用抑制AR胞核内移位以及基因调控AR信号转导通路的治疗策略并不能完全阻断AR信号转导系统。因此,通过阐明非基因调控AR信号通路,可能揭示目前出现的前列腺癌对抗雄治疗抵抗的潜在机制,从而有助于开发阻断前列腺癌中所有AR信号转导通路的新型疗法。

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