综述

雄激素受体剪切变异体解析

Published at: 2014年第1卷第15期

Changxue Lu 1 , Jun Luo 1
1 The James Buchanan Brady Urological Institute and Department of Urology, The Johns Hopkins School of, Baltimore, MD 21287, USA

摘要

过去5年中,人们揭示并发现了众多结构和功能各异的雄激素受体((androgen receptor, AR))剪切变异体。对于大部分完全解码了的AR剪切变异体,其成熟转录产物含有一段内含子序列,能够编码一种取代AR配体结合域((ligand-binding domain, LBD))的变异特异性短肽。从功能角度上来说,AR剪接变异体是一类多样化的分子,它们往往发挥上下游基因特异的功能,这些功能伴或不伴传统全序列AR((full-length AR, AR-FL))功能的参与。然而,对于控制他们功能多样性及其潜在机制的全序列基因谱,我们仍知之甚少。在取自接受过各种内分泌治疗的前列腺癌患者临床标本中,几乎总能检测出AR剪切变异体的表达,但其表达水平比起AR-FL要低很多。尽管体外实验得出的综合数据支持这一观点,即在对内分泌治疗的抵抗中AR剪接变异体发挥了一定作用,但在每一个案中,其介导的抵抗程度仍不明确,并且需要在相应临床条件下使用正在接受治疗患者的标本进行充分研究。在众多AR剪切变异体中,AR-V7是去势抵抗性前列腺癌((castration-resistant prostate cancer, CRPC))中表达最多也是最常见的类型,并且也是目前确认最重要的变异类型。对不同AR分子,包括AR-FL,在去势抵抗性前列腺癌((尤其是对FDA最近批准使用的更强AR-FL抑制剂耐药的肿瘤))中的功能均应进行分析。本文中,我们将主要关注AR剪切变异体的发现和确认、它们在调节构成性活化AR信号通路中公认的功能和角色以及建立它们临床相关性研究等关键领域。

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