原创论文

2004-2012年中国广东流行性感冒季节性及其主要的病毒亚型

Published at: 2014年第1卷第14期

Jinyan Lin 1 , Min Kang 1 , Haojie Zhong 1 , Xin Zhang 1 , Fen Yang 1 , Hangzhong Ni 1 , Ping Huang 1 , Teng Hong 1 , Changwen Ke 1 , Jianfeng He 1
1 Center for Disease Control and Prevention of Guangdong Province, Guangzhou 510000, China
关键词: 流感 监测 季节性

引言

流行性感冒是一种泛发的病毒感染性疾病,可在全球引发季节性流行病和周期性大流行(1-3)。对流感季节性模式的更好理解对于发展有效的流感预防和控制策略尤为重要(4)。温带地区人类流感的季节性已被深入报道(5-10)。每年南、北半球的这些地区的季节流行病总发生在冬季或早春季月份(11)。另一方面,流感活动的短期模式在热带和亚热带地区各不相同(12)。不同于温带地区,一些热带地区的国家的流感常年传播,峰值出现于雨季(13-15),而另一些国家(如新加坡和香港)一年有两种不同的流感季节:冬/春季或夏季月份(16-18)。

中国大陆流感监测数据显示流感有两个季节周期(19)。中国北方的流感具有规律性的冬季峰值,这种情况也出现在温带气候的一些国家和地区。中国南方一些省份的季节性流感传播被证实具有双峰值,即冬/春季和夏季(20)。但是,每年广东省的流感活动趋势并无冬季峰值或双峰值。

广东省位于中国南方,属东南亚的亚热带地区,人口超过1亿。其季节性流感是一个重要的公共卫生问题。由于流感病毒抗原频繁变异,各种流感病毒亚型均在广东省传播。该省流感发病率约为千分之四到千分之二十(21)。在2009年,该省遭H1N1流感流行的重创,导致10,000例实验室确诊病例,其中36例死亡(22)。广东疾病预防控制中心(CDC),是WHO新发感染性疾病监测协作中心之一,已经开展系统监测多年。广东CDC已经发表数篇关于季节性流感一年多次传播的论文。来源于系统监测的连续数据和来源于临床及实验室的证据表明广东省的流感活动具有潜在季节性模式。

在中国,每年疫苗接种都是根据北半球的冬季安排时间(23)。由于一个地区的流感季节性并不等同于另一个地区的季节性,因此复杂的季节性使各区域的年度疫苗接种和其他防护措施变得错综复杂。在广东省,鲜有研究报道流感的季节性和病毒学变异结果。本研究总结了2004-2012年期间广东省流感的流行病学和病毒学特征,使我们对该省流感活动有了全新认识。我们的研究结果有助于改进将来的流感的循证预防和控制策略。

材料与方法

广东流感监测网络

本研究数据来源于广东流感监测系统。通过该系统,广东省CDC能够监测该省的流感活动情况。从2004至2009年,14所定点医院和9所合作实验室加入广东流感监测网络,区域覆盖13个辖区。2006年之前,这些定点医院使用传统的纸质工具记录数据。2006年之后,这些定点医院直接向国家流感监测信息系统汇报数据。这是基于互联网的报告系统,它能够减少漏报疫情的严重问题,减少报告时限,并能够改善数据的整合。

由于2009年H1N1流感流行,该流感监测网已经覆盖广东省所有的21个辖区。网络升级后,定点医院和流感实验室的数量分别增加至28和22所。定点医院主要包括各个城市和县份的中心医院、综合性医院和妇女儿童医院。广东省和各地区CDC直接管理这22所流感病毒实验室。广东省的流感监测有三种类型:类流感疾病(ILI)门诊患者监测,ILI爆发监测和流感病毒监测。

ILI门诊病人监测

根据WHO标准,ILI定义为发热(体温≥38℃),伴咳嗽,和(或)喉咙痛,并排除其他疾病。28所定点医院(2010年前,14所医院)中,来自儿科、呼吸科和急诊科的医师每日记录经治门诊患者的数量和临床表现符合ILI定义中非特异性症状的门诊患者数量。这些数据被上传至国家流感监测信息系统,后者会自动计算每周ILI门诊患者的百分数。

流感病毒监测

为了监测流感病毒活动,对于那些发热(体温≥38℃)不超过3天,尚未抗病毒治疗的ILI门诊患者,定点医院每周收集5-15份鼻咽部或咽喉拭子。所有接受实验室检测的患者(或儿童监护人)均签署知情同意书。

拭子被送去省或当地CDC的实验室进行流感病毒检测和病毒亚型识别。通过国家流感监测信息系统,22所实验室报道了接受流感病毒测试的样本数目和各种流感亚型【A型(H1N1),A型(H3N2),A型(H1N1)pdm09,A型(未分类)】的阳性数目。所有从地方CDC分离的流感病毒样本都被要求送去省CDC行确诊实验。

ILI爆发监测

广东的ILI爆发监测并不积极。如果发生爆发【一个小单位(社区,学习,养老院等等)在7天内出现15例或5例以上的ILI】,当地CDC会在24小时内通过国家流感监测信息系统向省CDC汇报。每次ILI爆发,现场调查启动后,至少10个ILI患者的呼吸道样本被收集进行流感病毒测试。所有流行病学和病毒学信息被上传至国家流感监测信息系统。

数据管理和分析

数据收集

本研究的所有数据由广东省CDC提供,来源于国家流感监测信息系统。研究时间为2004年1月至2012年12月。分析中使用的单位是每周门诊ILI患者的百分数,每月流感病毒数量,每月流感爆发次数以及相关的实验室结果。每周流感监测始于周一终于周日。从第一周(2001年1月5日-1月11日)开始,至第52周(2012年12月24日-30日),共有469份周报的数据。

值得注意的是,从2010年起,广东ILI监测系统的定点医院从14所增加到28所。因此,只有最初的14家医院拥有从2004年至2012年的完整数据。为了使数据具有可比性和协调性,在整个研究中,我们选择并整合这14所定点医院的数据,在全省水平测量了ILI流行病的长期趋势和周期模式。本研究中ILI数据为全省每周ILI患者的百分数的时间序列,该数值是将14所定点医院的周报ILI总人数与总门诊人数相除得到。在2004-2008年间,只有9所协作实验室报道了每个月的病毒学数据。2009年以后,另有13所实验室加入该监测体系。

时间序列分析

我们使用中位数,最小和最大(峰值)数值及其出现的时间阐述每年ILI流行病的程度。为了探索全省ILI数据的时间序列的周期性,我们运用光谱分析,建立Logistic回归模型,并设立全省ILI就诊比例的时间序列的警戒线。在光谱分析中,通过使用快速频谱转换(FFT)技术(24),我们提取了每周ILI就诊比例的时间序列的周期分量。这些周期分量作为潜在的变量,被加入到Logistic回归模型。该模型为Eq. [1],其中ILI%代表每周全省ILI就诊患者的比例;α代表截距;Ukk=1,2,…,q)是待评估的参数;ωk代表FFT计算出来的周期参数;t代表按时间顺序的469个星期中对应的周数;D代表指示流感流行状态(0=流行前,1=流行中,2=流行后)的类别变项,λ是矢量系数。我们使用拟合值作为每周ILI比例的基线,并将其95%可信区间的上限作为ILI监测的阈值。

峰值分析

通过“峰值分析”估算峰值月份和传播持续时间作为流感病毒传播的季节参数。峰值月份为一年内能分离出最多病毒株的月份。传播持续时期定义为传播期间(连续两个或以上的月份,且每月阳性的流感病毒数目超过年度总阳性样本数目的5%)的月份。如果同年内两个峰值至少相隔3个月,且峰值间的间隔月份分离的病毒株数都少于5%,我们定义为半年模式。所有的分析和图表都使用开放源的统计学编程语言-R语言(25)。

伦理学声明

本研究的方案通过广东CDC伦理委员会的审核。监测期间的数据收集和记录不会暴露患者个人信息和隐私。由于本研究采用汇总的数据并去除了身份信息,所以无需患者同意书。患者身份信息并未被保留。

结果

ILI疾病流行

9年研究期间,各定点医院总共记录37,571,582例门诊患者,其中报道1,889,684例ILI患者。每年全省因为ILI到定点医院就诊的患者平均数有明显差别。从2004年到2008年,因ILI就诊的患者峰值为9-10%。由于2009年H1N1流感流行,当年广东省有两次独立的ILI峰值。一次是发生在7月份的季节性流感,其峰值为9%。另一次是受11月份的H1N1流感流行,其峰值为7%。流感流行后的2010-2012年间,ILI就诊水平呈下降趋势,峰值为6-8%。表1展示了每年ILI就诊百分比的中位数,最小和最大值。

可以从图1得知该省的每周ILI流行病表现为强劲的周期性。FFT能够明确识别出一个周期组成(1/ω=1/0.01875≈53周)。表2展示的是使用单峰模型分析估算的参数值。从2004至2008年,每逢春季到夏季,当ILI活力均高于阈值时,每年因ILI就诊的水平表现为一个强劲的单峰循环模式。由于A型H1N1流感大流行,2009年的ILI具有双峰模式。2009年11月的ILI监控数据表现为异常尖锐的峰值,并远超阈值。大流行之后,每周因ILI就诊的百分比重新回到单峰周期模式。但从2010到2012年,这些峰值减弱。2010年ILI就诊比例的峰值延迟出现,2011年早期该峰值剧增。此估算模型还指出,与流行前期相比,流行时的ILI就诊百分数的年度平均值几乎没有改变(D=1时系数为1.05,P=0.19),但是2009年后ILI百分数却有明显下降(D=2时系数为0.8,P<0.001)。

1 2004-2012年广东省每周ILI百分数的短期趋势和周期性。

主要的流感病毒亚型

广东省已经分离出数个季节性流感病毒亚型,和一个流感流行病毒,包括A型(H1N1)流感病毒,A型(H3N2)流感病毒,A型(H1N1)pdm09流感病毒(2009年流感流行时分离的新亚型病毒),和B型流感病毒。从2004年至2012年,共收集到107115份ILI门诊患者的呼吸道样本,其中16.29%样本的流感病毒检测呈阳性。在广东省CDC分离出的17454份流感病毒株中,4899(28.07%)为A型(H3N2)流感病毒,1305(7.48%)为A型(H1N1))流感病毒,5284(30.27%)为A(H1N1)pdm09型病毒,988(5.66%)为A型流感病毒(非亚型),4978(28.52%)为B型流感病毒。

直方图(图2A和2B)展示的是2004至2012年间各流感病毒亚型的比例的频繁变化。2004和2007年以A型(H3N2)病感为主,但B型流感也同时存在。A型(H1N1)流感出现于2005年,在2006和2008年成为主要的亚型。A型(H1N1)pdm09流感病毒于2009年5月份首先在广东省被确认,并从当年7月至2010年1月成为主要的亚型。在这之后,A型(H1N1)pdm09流感病毒的传播在2010年减弱,在2011年再次活动。在2010年和2012年,流感病毒有2种主要类型,分别是春季更常见的B型流感病毒,和夏季作为主要亚型的A型(H3N2)流感病毒。

2 (A)2004-2008年广东省参与病毒监测的9所实验室分离的流感病毒;(B)2009-2012年广东省参与病毒监测的22所实验室分离的流感病毒;(C)2004-2012年广东省流感流行持续时间和峰值月份。

图2C展示的是流感病毒峰值时间和传播持续时间。监测9年期间,夏季(4月到9月)出现流感病毒峰值的有6年。2011和2012年的峰值均出现在2月。分离出的流感病毒的最长持续传播时间为7个月(2004和2010年),最短时间是3个月(2011年)。持续传播时间中位数是6个月。

流感爆发报道

从2004至2012年,广东省总共记录了925例ILI爆发,共45322例患者感染。大部分流感爆发(832次,90%)都发生在公共机构,如学校,大学,幼儿园。每年大部分ILI爆发于春夏季,从3月到7月。2009年全球流感大爆发促使广东省在同年秋季出现一次额外的,极高峰值的ILI爆发。

广东省的925次流感爆发中,919次(99%)均进行流感病毒的实验室检测,剩下6次未检测。在919次爆发中,828次(90%)爆发和已知确认的流感病毒相关,48次(5%)流感病毒检测阴性,剩下43次(5%)缺乏可获得的相关信息。2004年流感爆发的元凶都是H3N2型病毒。2005,2007,2010和2012年多次季节流感爆发的主要元凶是H3N2和B型流感病毒。2006,2008,和2011年的爆发均未检测出H3N2型流感,而主要是B型流感。大部分的2009年流感爆发元凶是H1N1pdm09型病毒(图3)。

图3 2004-2012年广东ILI爆发情况。

讨论

得益于近10年的努力与发展,广东省的流感监测系统在监测ILI,流感病毒,和流感爆发方面,已经覆盖全省各地。全面可靠的监测数据能够用于评估广东省流感活动情况。据我们所知,通过结合全省范围的流行病学数据和实验室结果,这是第一篇关于广东省流感活动的系统综述。

本质上,ILI监测是系统监测的一种类型(26)。ILI通常是由于流感病毒或其他呼吸道病毒所致。ILI短期趋势通常反映了流感在传播季节的真实活动情况(8,9)。除大流行时期【2009年8月至2010年6月(22,27)】,因ILI就诊比例的时间序列分析提示其每年的流感流行具有明确而强健的季节模式,大部分峰值发生在夏季。根据我们的结果,在寒冷的季节,ILI百分数降至最低值。这提示在冬季,较少的患者因ILI而就诊。虽然2009年H1N1流感大流行后季节性特征持续存在,但是一些参数已经发生改变。从2010年至2012年,全省因ILI就诊的百分数降至一个显而易见的低水平,而ILI峰值时间更加多样化。将来的研究将关注哪些因素正在减少ILI百分数。

值得指出的是,和其他系统监测一样,ILI监测是灵敏的,容易受各种已知或未知因素的影响(26)。常规传播月份之外的ILI突然爆发可以作为是新型病毒来临的信号。2009年11月和2011年1月的ILI百分数快速形成尖峰状。这两个峰值都发生在常规季节以外区域,源于A型(H1N1)pdm09流感病毒,该新型流感病毒在2009年造成全球大流行(28)。我们还发现,因ILI就诊的百分数在每年较早时候均有较小的瞬时增加,但缺乏病毒学数据的时间系列。一个可能的原因是节假日的影响。中国新年,即春节,通常发生在每年的1或2月份,期间是7天的公共假期,这样导致门诊患者就诊活动数据发生了偏倚。

一般而言,不同的流感病毒亚型可以在同一年里面共同传播。2004年到2012年,没有任何一个流感病毒亚型能够占优地持续2年以上。一种亚型取代另一种亚型是渐进过程。当前研究发现,无论是南半球,还是北半球的热带地区,流感病毒活动的峰值时间多变,有数种模式(12,29)。已经证实东亚和东南亚区域存在半年一次的流感活动,这些区域包括菲律宾,新加坡,泰国,越南和香港(30-33)。在这些区域中,流感病毒的主要峰值在冬天,较小的一次峰值在夏季。相反,广东省流感病毒活动的动态模式正在经历一些改变,与前面描述的有差别。根据我们对流感病毒峰值和传播持续时间的定义,一年中并无独立的两个峰值。大部分流感病毒年度峰值都发生在传播期间,通常是4月至9月间,这刚好在广东省的夏季时间。目前尚未发现发生在1月或12月的流感波峰。

疫苗是预防流感病毒感染及其严重并发症的最有效办法。每年2月和9月,分别针对北半球和南半球,世界卫生组织(WHO)都会召集专业人士进行磋商,推荐出流感疫苗中应包含的病毒种类(34)。和其他北半球国家一样,在每年冬季开始的时候,中国会发起流感疫苗接种的活动。广东省响应国家的号召,并在秋季进行疫苗接种。我们的研究发现传播季节通常是夏季。因此与典型的冬季传播时期不同的差异会使疫苗接种的效果打折扣。

然而,在9年的研究中,我们无法排除潜在发生的半年一次的流感活动峰值。以2006和2008年为例,B型流感引发了一个小的峰值和A型(H1N1)流感引发了一个较大的峰值。这两种病毒能够在同期共同传播,并且其峰值可以叠加。由于越来越多实验室加入,监测范围在扩大,所以分离的流感病毒株明显增多。2010和2012年流感病毒活动更加清晰地倾向于双峰的季节性,即双峰分别在春夏季。

广东省的季节性流感爆发通常集中于春夏两季,这时期与ILI和流感病毒活动波峰部分重叠。尽管流感活动都普遍发生在传播季节,散发病例和爆发可以发生每年的任何时候。病毒学监测结果发现,研究期间内的每个月份都有流感病毒被确认。但是,有些月份并无流感爆发。这或许归因于松懈的监测系统。我们鼓励学校和研究机构报告任何可能的流感爆发,但是在夏季(7,8月份)和寒假(1,2月份),学校难以实施监测。大量的爆发发生在2009年的大流行时期。由于公共卫生资源的局限性,一些样本没有被收集或进行流感病毒检测。

流感病毒活动的确切机制仍未清楚。已经发现,季节变化对病毒存活和传播,宿主对感染的易感性,宿主的社会活动以及这些方面的相互作用参与流感病毒活动的机制(12,35,36)。气象因素也能够直接影响流感活动。一些研究人员指出低温,户内湿度降低和最小日照与温带地区流感活动的增加有关(37-39)。另一方面,越来越多证据发现,在数个热带地区的人群中,流感活动的增加与当地高湿度及雨季有关(40-42)。广东省气候属于典型的亚热带海洋季风天气。冬季因日照丰富而并不寒冷,但夏季炎热漫长。春秋两季湿冷。雨季一般从4月到9月。将来的研究方向是探索什么因素影响流感,及这些因素如何作用。

本研究在省级层面,使用综合数据测量流感活动能力,并探索季节周期。我们的总体动态模式并不一定适合广东各个地区的实际情况。我们没有根据年龄组别收集数据,这些组别的流感活动特点多变。我们的结果提示大流行时期前,后的季节模型的参数存在变化。流感大流行期间的模型是否仍为同一个模型仍有待探查。

总之,在广东省,每年流感都周而复始地传播。近10年来,流感活动具有相对强烈和清晰的季节性,传播时期在夏季。流感活动模式正在发展。过去每年主要的波峰出现在夏季,但是大流行之后近年的波峰提前到春季。当前独特的季节模式及其改变迫使我们优化流感疫苗接种的时间和其他的公共卫生干预事件。

致谢

我们感谢流感监测网络系统的所有员工,感谢他们帮忙收集数据,样本采集和现场调查。我们同样感谢澳大利亚Griffith University的Patricia Bowles帮忙审阅论文。

声明:作者声明没有利益冲突。

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 (翻译:王可)

Cite this article as: Lin J, Kang M, Zhong H, Zhang X, Yang F, Ni H, Huang P, Hong T, Ke C, He J. Influenza seasonality and predominant subtypes of influenza virus in Guangdong, China, 2004-2012. J Thorac Dis 2013;5(S2):S109-S117.doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.08.09

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