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AME特邀来稿| 肺部寡转移灶5次立体定向体部放疗的局部控制率

Published at: 2015年第1卷第S1期

蔡文杰

摘要

目的:为了报导我院的5分次每日8-12 Gy立体定向体部放疗 (SBRT) 治疗肺部寡转移灶的经验。 方法: 2008年至2011年共34例采用SBRT治疗的肺部寡转移患者。患者年龄38-81岁。男性17例,女性17例。肺部转移的原发灶类型如下:结肠癌(n=13 例),头颈部癌 (n=6例), 乳腺癌 (n=4例), 黑色素瘤 (n=4例), 肉瘤 (n=4例) 和肾癌 (n=3例)。等中心点的中位处方剂量5次共50 Gy (range, 40-60 Gy), 80% 等剂量线包绕计划靶区(PTV) [定义为大体肿瘤区(GTV) + 7-11 mm 外扩]。随访间期2.4-54 个月, 中位 16.7 个月。 结果:所有患者的1、2、3年局部控制率(LC)分别是 93%、 88%和80% 。1、2、3年总生存(OS)率分别是62%、44%和 23%。肿瘤大小1-2 cm (n=25例)的患者1、2年局部控制率(LC)分别是 95%和 88%,肿瘤大小2-3cm (n=7例)者86%。 大部份 (n=4例)局部失败发生在12个月内。除了1例结肠癌患者的肿瘤在26个月出现局部进展外,无其他患者在12个月后出现局部失败。5例局部复发患者全部是结直肠癌患者。统计学分析显示年龄、性别、既往化疗、既往手术或放疗对 LC率的影响无显著性。任何时间点都没有患者出现有症状的肺炎。 结论: 肺部寡转移灶应用5分次每日8-12 Gy 的SBRT ,1、2年局部控制率良好。大多数局部失败发生在最初的12个月,5例局部失败与结直肠癌有关。应用这个放疗分次方案是安全的,未出现治疗相关肺炎。


Deepinder Singh, Yuhchyau Chen, Mary Z. Hare, Kenneth Y. Usuki, Hong Zhang, Thomas Lundquist, Neil Joyce, Michael C. Schell, Michael T. Milano

Department of Radiation Oncology, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY 14642, USA

Correspondence to: Deepinder Singh, MD. Department of Radiation Oncology, University of Rochester, 601 Elmwood Ave, Box 647, Rochester, NY 14642, USA. Email: deepinder_singh@urmc.rochester.edu.

Submitted Aug 08, 2013. Accepted for publication Dec 03, 2013.

简介

来自多种恶性肿瘤的肺转移通常认为是不可切除且最终致命(1,2)。系统化疗在有限的时间内为控制癌症相关症状和疾病进展起着重要的姑息作用, 此后这些肿瘤通常变得对化疗抗拒。肺部转移后化疗长期生存者非常罕见(2)。特定的肺转移患者群限定了数目和外侵程度,而且能接受手术或立体定向体部放疗(SBRT)等局部消融技术 (2-4)。在其他广泛转移的情况下,接近完全缓解的有效化疗可能使肺转移瘤局限(2,3)。20世纪 90 年代当放疗计划和执行正在经历重大的技术进步时,这种有限转移的状况被称"寡转移" (5)。寡转移灶的患者已经被认为有根治性治疗的适应症,因为预期可以延长生存(6-8)。

随着改进三维计算机断层扫描 (CT)为基础的放射治疗计划和更精确剂量照射方法的出现,所有癌症患者管理中,放射治疗的应用在提供更多疗效和更少毒性方面产生了飞跃。在短暂的总治疗时间内应用高级别的解剖学精确定位增加剂量同时每次照射给予高剂量,结果将改善治疗比而使放疗相关的早基和晚期肺毒性最小化。 SBRT 利用大量非对穿野并应用了立体定位和/或影像引导的解剖学定位。改善患者摆位重复性和定位准确性使应用大分割、消融剂量更容易从而提高局部控制(LC)率。

目前已有多个关于SBRT在肺部寡转移灶中应用的报导, 但是这些研究中患者存在癌症类型和选择标准的异质性 (2-4,9-11)。 SBRT可以应用于新出现的寡转移灶患者(患者不适合化疗/手术),也可以用于化疗选项耗尽时。更有甚者,不同研究中纳入的患者寡转移灶的程度也不同。 例如, Rochester大学的早期研究纳入了5个病灶或5个以下病灶,不需要局限在胸腔内(2)。 Kyoto 大学的标准是1个或2个肺部转移,肿瘤直径<4 cm,局部原发肿瘤得到控制,无其他转移(12)。 Duke大学的标准是IV 期癌症患者(任何组织学) ,转移灶1-5个, 在标准影像中每个转移灶 £10 cm 或体积£500 mL (4)。

Rochester大学从2001年开始应用SBRT治疗寡转移而且先前已发表了生存和肿瘤控制数据,显示2-4年总生存(OS) 率分别是50%和28%,无进展生存(PFS)率分别是26% 和 26%。大多数患者采用10分次方案,每天4-6Gy。由于其他机构发表了5次或更少分次的SBRT方案的疗效, 我们的策略从10分次SBRT改变为5分次SBRT,并采用8-12 Gy的更大每日分次量。当前的回顾性研究分析了拒绝化疗或无化疗或手术适应症患者中5分次SBRT治疗肺部寡转移灶生存和肿瘤控制及失败模式。

方法

从2008年1月至2011年12月, 34例拒绝(n=28)或不适合(n=6) 化疗的肺部寡转移灶患者采用SBRT。男性及女性各17例年龄从38岁至81岁,中位年龄51岁(表 1)。本研究经Rochester大学医学中心研究项目评审专家组批准。

本研究入组标准包括患者的肺部转移灶1-5个,年龄>18岁, KPS >70%,肿瘤直径 (CT片) <5 cm,原发肿瘤局部控制, 而且无其他活性转移灶。不包括原发的非小细胞肺癌[同肺的卫星结节定义为T3 (同叶)至T4 (同肺不同叶)]。工作包括胸部和上肺部增强 CT 及FDG-PET。患者每3-6个月 CT或PET-CT随访。经治疗的病灶无进展而在随访中出现新寡转移灶影像学表现的患者允许对新病灶进行重复的SBRT疗程 (13)。

SBRT技术

先前我们的团队发表的文章详细描述了SBRT技术并在本文简要地概述(2) 。所有患者采用真空垫固定CT模拟。所有患者应用Novalis ExacTrac系统(BrainLab Inc.) 治疗。ExacTrac患者定位平台应用2台固定在天花板上的红外线摄像机管理体部红外线反射基准点进行患者摆位和实时管理。 应用控制随意呼气技术使呼吸运动最小化 (多数患者) 或浅呼吸 (肺功能差的患者)。治疗前和第二次治疗,患者再做一个治疗体位的CT,并与计划CT融合,以确定三维摆位准确性。必要时应用CT与PET影像融合勾画大体肿瘤靶区 (GTV)。 鼓励应用arcs和非co-planner野。 计算肺(定义为双肺减去GTV)、心脏、食管、脊髓和肝的剂量体积直方图(DVH)。计划靶区(PTV) 定义为GTV(无外扩成CTV)四周扩7mm而上下扩11mm (2,3,13)。 80%等剂量线包绕PTV, 等中心剂量定义为100%处方剂量。靶区处方剂量由正常肺(未受累)和周围器官的DVH决定。等中心点中位处方剂量 50 Gy (5分次) (范围, 40-60 Gy) ,80-100% 等剂量曲线包绕95% 的PTV。 要求患者的无肿瘤肺1,000 mL,接受>20 Gy的肺体积 (V20)小于25%。脊髓最大值要求<4.5 Gy/次。 特别注意到热点(如, >80% 等剂量线)只能出现在GTV内。较小的外周肿瘤剂量多数50-60 Gy而中央较大肿瘤剂量多数到40-50 Gy。

疗效/统计

主要研究终点是LC和次要终点包括局部失制和OS。精确肿瘤控制和生存应用Kaplan-Meier精确生存分析。 OS 定义为SBRT结束日期至死亡或末次随访。,患者LC事件根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)定义为任何治疗过的病灶增长³20%或病理学确定局部失败。局部控制是逐个病例分析的,意味着如果患者有一个以上经过治疗的病灶,任何一个经治疗的病灶进展都认为是局部失败。局部控制是通过肿瘤大小分析的;超过一个病灶的患者中,经过治疗的最大病灶代表经过治疗的肿瘤大小。对于因新病灶进行重复SBRT疗程的患者,本研究只考虑基准病灶的局部控制。 应用STATA version 9.2 进行数据分析。

34例患者原发肿瘤部位包括结直肠 (n=13), 头颈(n=6), 乳腺(n=4), 黑色素瘤 (n=4), 肉瘤 (n=4) 和肾癌(n=3)。 随访时间从2.4至54 个月 (中位16.7个月) (表1)。采用SBRT治疗的病灶数分别为,19例患者1个病灶,7例患者2个病灶,5例3个病灶,3例5个病灶。

1-, 2-, 和 3-年所有入组患者局部控制率分别是 93%, 88%, 和 80% (图 1) 而1-, 2-, 和 3-年OS 分别是62%, 44%,和 23%。4例患者12个月内出现肺部转移灶局部复发;只有1例患者24个月后出现局部复发(26 个月时), 虽然只有12例患者随访2年后仍然存活。

25例最大病灶大小1- <2 cm患者中, 1- 和2-年患者局部控制率分别是95%和88%。7例最大病灶大小2- <3cm患者中, 1- 和2-年患者局部控制率分别是86% 和 86%,与病灶较小的患者比较差别无显著性(图 2)。只有一例患者治疗的最大病灶>3 cm,而只有一例患者治疗的最大病灶<1 cm (他们都没有局部复发。 5例局部复发患者全部是结直肠癌患者。 单变量分析中性别 (P=0.30),先前接受过化疗 (P=0.95),放疗剂量(0.26),和结节大小 (P=0.97)都没有统计学意义。因为事件的数量较小未进行多变量分析。没有患者出现有症状的肺炎(³2级)。34例患者中有26例出现照射后的纤维化改变和实变。

讨论

肺部转移癌是癌症危及生命最常见的合并症之一 (2) 而且通常认为是不可治疗的情况 (1)。然而,因为肿瘤控制率和OS可以持续时间很长,所以患者的肺部寡转移已被认为是根治性治疗的适应症。当今影像学的进展使检测到较小的尺寸肿瘤转移成为可能,有效的系统治疗可以使广泛转移的疾病潜在地“降期”到寡转移状态,从而在患者的大块转移灶缩到最小时,为局部治疗提供了一个作为巩固治疗的机会(2)。已经认识到在合适的寡转移患者中行手术肺叶切除是一种潜在的根治性治疗,已发表的数据显示这些患者的5年生存率达20-40% (14)。 此外, SBRT 也已经被用于寡转移灶的根治性治疗,特别是那些不适合手术的患者,包括因为医学合并症或因为中央型病灶和/或多发性病变这些需要超过病人耐受性的更广泛的手术。国际肺转移瘤注册中心(IRLM) (14)报导了大样本肺转移癌患者肺叶完全切除的结果显示2-, 5-, 和10-年生存率分别是70%, 36%,和26%。已发表的SBRT最大系列研究之一,包括了175例患者(311个病灶), Siva 等. (15) 报导OS54.5%这一令人鼓舞的结果。IRLM 研究 (14) 同时报导了超过36个月的无病间期,而单个转移灶是好的预后因素。 本研究显示,性别(P=0.30), 单变量分析显示既往化疗 (P=0。95), 放疗剂量 (0.11),和结节大小 (P=0.97) 无统计学意义。 SBRT治疗后无患者出现需要治疗或住院的有症状肺炎。

已经发表了多个关于肺部转移癌SBRT结果的报告,但是尚末界定标准治疗方案的最佳剂量和分次方案。已发表的研究中,SBRT的剂量及分次波动于40-60 Gy分3-10 次。本机构最初是2001年在Rochester大学采用5 Gy ×10 次的SBRT,但最近我们改变剂量为5分次8-12 Gy (2)。日本的研究显示剂量效应与改善局部控制率之间的相关性。考虑到生物等效剂量,假设α/β是10, (BED10), Hamamoto . (16)报导了应用4分次共48 Gy(105.6 Gy10)结果其2年局部控制率相对较低,为25% 。而Norihisa人的另一个报导 (12) 显示43例肺转移癌患者采用5分次共60 Gy (132 Gy10),其2年局部控制率90%。最近Rusthoven 的多中心I/II 期研究(17)报导了63个肺转移灶采用3分次共48-60 Gy (124-180 Gy10),其2年局部控制率96%。 相似地, McCammon (18) 的研究显示246个病灶(原发或转移)采用分3次共54-60 Gy (151-180 Gy10)SBRT的剂量-局部控制关系,3年局部控制率89%。

本机构早期报导 (2)显示每次5 Gy总剂量50到60 Gy的局部控制率83%, 然而一个后续报导2年和6年的局部控制率87% (3)。 本研究中, 5分次SBRT 治疗的中位剂量50 Gy (范围, 40-60 Gy) ,所有病例1- 和2-year局部控制率分别是93% 和87%。 4例患者在12个月内出现局部进展,另外30例患者除一例结肠原发肿瘤患者在26个月时出现局部失败外,其他患者局部控制优异,到目前为止保持局部NED。

Onishi (19) 总结治疗肺部原发肿瘤的等中心剂量BED10 >100 Gy是更合适的,能获得最佳OS率。SBRT治疗肺部转移灶时,已发表的剂量分次方案BED10范围在70-162 Gy, 各个研究的2-年生存率波动范围从33%至84% (11,12,20,21)。 Norihisa (12) 的研究报导了2年生存率84%, 然而Lee (11) 的研究报导了2年生存率68%。 Onimaru(20) 和Wulf (21)报导了2年生存率49% 和33%。中位生存16个月,而1、2、3年OS分别是62%, 44%, 和 23%。

当比较剂量分次方案时,值得注意的是不同机构处方剂量不同而且做计划和SBRT执行的方法学也不同。剂量可能处方到点 (如等中心), 体积 (如, GTV 或PTV), 或等剂量线。同时,因为摆位准确性不同各机构之间的PTV边界也就不同。此外,对PTV的定义反应了考虑到CT扫描是自由呼吸还是屏气,是快速扫描还是慢速扫描而不同,(12)。另外,有的还利用4-D扫描并定义了ITV。考虑到组织异质性校正的剂量计算差别将影响肺肿瘤的边缘剂量(12)。 最后,不同的计划方式 (固定 vs.旋转束; 3-D适形 vs. IMRT vs.VMAT)可能也有关系。

原发肿瘤位置可能显著影响采用SBRT治疗患者的疗效。 Milano (22) 报导了我们机构10分次50Gy治疗的早期结果,全部病灶的2年局部控制率77%,并总结出来源于胰腺、胆管、肝或结肠的转移瘤与较差的局部控制相关。 Hamamoto (16)也报导了2年局部控制率25%,疗效差考虑与来自结肠的转移瘤占的比例大有关(67%)。 Similarly Kim (23)也报导了应用3分次39-51Gy治疗,3年局部控制52.7%这个不佳的疗效。 Takeda 等(24)比较了原发肺肿瘤与转移瘤采用SBRT治疗结果2年局部控制率分别 94% vs. 72%(P<0.05)。 本研究也显示结直肠患者的疗效不佳,因为所有局部失败都出现在这一组里。

多个研究中, 肿瘤大小在预测局部控制中起着显著作用,多个研究显示较小的肿瘤和肿瘤内靶区(ITV <17 mL, 如,直径接近3 cm) 有改善局部控制率的趋势(23)。McCammon(18)的研究显示GTV <8.9 mL (P=0.003)的较小肿瘤的局部控制率较好。 Kim (25)报导了肿瘤<2.5 cm 比>2.5 cm肿瘤的局部控制率更高,肺原发肿瘤与转移瘤分别为100% vs. 82.3%。 Oh (1)也报导了肿瘤<2.5 cm有更好的局部控制率,分别是98.3% vs. 77.8% (P<0.01)。 我们当前的研究显示肿瘤大小对患者局控率影响无统计学意义,虽然多数患者肿瘤大小范围相对窄而且患者群体存在异质性。

本研究的缺点在于小样本的回顾性的、包括不同人群(原发灶和组织学)。因为大多数患者采用相同剂量治疗 (50 Gy分5次),剂量范围不大,我们不能充分分析剂量反应关系。然而,我们能报导在这组肺部寡转移灶患者中有希望的局部控制率和生存疗效。我们的结论是对于非手术/化疗耐药的肺部寡转移癌患者SBRT是有效的而且耐受性好。

致谢

The authors thank Ms. Laura Finger for editorial assistance.

Disclosure: The authors declare no sources of funding or conflicts of interest.

 

参考文献

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表 1.患者和治疗特征.

特征

病例数

年龄, 38-81 (中位 51)岁

性别

男性

17

女性

17

原发灶

结直肠

13

头颈

6

乳腺

4

恶黑

4

肉瘤

4

肾癌

3

随访

范围, 2.4 至54 个月

中位随访周期, 16.7个月

等中心剂量 (Gy)

40

11

45

4

50

18

60

1

每个患者经治疗的肺部病灶数

N=1

19

N=2

7

N=3

5

N=5

3


1. 34例患者的总局部控制率

 

2. 按照病灶大小的1、2年总局部控制率

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