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AME特邀来稿|非小细胞肺癌联合靶向药物与大分割/超分割放疗

Published at: 2015年第1卷第S1期

蔡文杰

摘要

根治性放疗仍然是不可切除局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗基石,包括行为能力评分差的患者单模治疗和行为能力评分好序贯/同步化疗。对肿瘤分子生物学理解的进展、靶向药物发展和晚期疾病的新药物经验引领靶向药物进入NSCLC临床。 局部晚期患者应用改良加速分次方案的类似经验证实与常规分割单一模式和序贯化放疗比较能改善疗效。下文将讨论不同临床条件下局部晚期患者靶向药物联合(化)放疗的早期研究,重点在于未来的重要研究领域。


Fiona McDonald, Sanjay Popat

The Royal Marsden NHS Foundation Trust, UK

Correspondence to: Dr. Fiona McDonald. The Royal Marsden NHS Foundation Trust, Downs Road, Sutton, Surrey, SM2 5PT, UK. Email: Fiona.mcdonald@rmh.nhs.uk.

Submitted Sep 02, 2013. Accepted for publication Dec 03, 2013.

简介

癌症研究者值得争论的最重要目标之一仍然是减少多年以来每年全世界数以百万计的人因为肺癌而失去健康的生命[2008估计有2450万 (1)]而近年来对这个相对差的生存率的影响甚微 (2) 对其生存的改善落后于其他癌症(3)。非小细胞肺癌 (NSCLC) 占所有肺癌近85%。这些患者约1/3在诊断时是早期(I 期和II期) ,通常采用手术治疗, 而放疗用于医学原因无法手术者。 另外1/3是晚期患者,放疗用于缓解症状。其余患者处于局部晚期(III期),绝大多数是不可切除的,主要治疗是以根治为目的的放疗。

行为能力评分(PS)好的患者,因为能改善疗效,加入序贯或同步以铂类为基础的化疗是局部晚期患者的标准治疗 (4,5)。重要的是,来自6个研究超过1,200例患者的荟萃分析比较了同步与序贯化放疗,结果同步与序贯方案比较有着较低的局部区域疾病进展(5年绝对下降6.1%,从35.0%到28.9%) 而远处进展相似 (分别是40.6% 和39.5%) (6)。这个结果提示两种治疗模式存在重要的时序关系。结果,序贯治疗5年总生存10.6%,同步治疗15.1%,增加了4.5%,这突出了系统药物的放射增敏机会并显示了可改善长期疗效中的局部控制。

然而,约60%的局部晚期患者因为PS评分低和并发症而不适合同步化放疗(7)。除了在序贯化放疗中用毒性较低者替代外,也进行了放疗剂量增加的探索,因为常规剂量获得的局部控制率欠佳,估计治疗后患者60%病理肿瘤残存(8)。 肿瘤控制率模型提示常规分割 (1.8 -2 Gy /日),3年肿瘤控制率50%需要照射剂量应该达到84 Gy (9), 比放疗标准剂量高18-24 Gy。不幸的是,RTOG0617 III 期随机研究的初步临床数据比较了常规分割放疗(同步以铂类为基础的化疗+/–西妥昔单抗单抗)标准剂量(60 Gy)与高剂量 (74 Gy),显示常规分割高剂量组与标准剂量组比较局部进展率更高(34% VS. 25%) 及中位生存更短(19.5 个月 VS. 28.7 个月) (10)。 目前仍不清楚高剂量组不良效应的原因,但是应用常规分割增加剂量延长治疗时间可能是重要因素。

另一种策略是应用改变分次方案增加放疗剂量并减少总治疗过程时间,目的在于减少治疗过程中的肿瘤细胞加速再群体化效应(11,12)。每日分次数可以从1次增加到2或3次,两次之间的间隔至少6小时 (超分割)或可以通过增加每次剂量而减少分次数 (大分割)。这些方案增加肿瘤照射的生物等效剂量 (BED) (13)。早期肺癌立体定向消融放疗的极端大分割经验证实获得局部控制率大于90%需要的BED应大于100 Gy (应用10这个比率作为肿瘤线性二次放射敏感性) (14,15)。最近一个来个8个研究超过 2,000例患者的荟萃分析, 研究对象中>80% 是III期患者,比较了改良方案与常规分割放疗方案,显示改良分次与标准分次方案相比可改善5年总生存(绝对增加值2.5%, 从 8.3%增加至10.8%) ,重要的是改良方案的依从性好 (16)。 此外,III 期NSCLC采用三模式治疗患者中加速放疗与常规分割比较有着更高的病理完全切除率(17)。最佳改良分割方案仍需研究,然而总剂量60-66 Gy的加速方案被认为是不适合同步化放疗患者的最佳方案(18)。

随着最近对NSCLC分子生物学理解的进展和晚期患者应用靶向药物的经验,发表了许多关于局部晚期患者靶向药物联合根治性治疗方案的研究报告, 其中包括对PS评分好的患者加到同步化放疗方案或对老年及PS评分差的患者与单纯放疗联合。 下文将讨论各种临床情况下已发表的研究。

NSCLC分子生物学和表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂

EGFR是构成人类表皮生长因子受体(HER)家族的4个结构相似酪氨酸激酶相关受体家族成员之一。 EGFR (HER1 或ERBB1) 是人类第一个被描述的,并鉴定为包含一个胞外配合结合区、跨膜区和一个胞内酪氨酸激酶区的蛋白质 (19)。 每个受体应该同或异二聚体化以活化固有的激酶活性,使C-末端尾部的酪氨酸残基磷酸化,活化胞内信号途径。长久以来,NSCLC表皮生长因子表达一直作为差的预后因子,提示可以作为潜在的治疗靶点(20,21)。

从那时起,开发了大量小分子可逆和最近的不可逆EGFR 酪氨酸激酶基序抑制剂(TKIs),随着吉非替尼和厄洛替尼都被证实对EGFR 野生型(原文如此)晚期 NSCLC有适度活性(22,23),使厄洛替尼获得批准。2004年结构性活化体细胞EGFR突变定位到酪氨酸区域的发现 (24,25) 改变了药物研发策略, 目前吉非替尼、厄罗替尼和阿法替尼批准用于EGFR TKI naïve 的晚期NSCLC, 来自8个随机研究势不可挡的连续性证据证实它们在晚期NSCLC中与化疗相比的优势。这种条件下, EGFR TKIs的毒性比化疗更容易控制,而毒性死亡率很少,通常达3%。此外,三种药物的3-5级毒副反应的发生率似乎没有明显差别。已报导的EGFR-TKI最严重副反应事件是肺炎。 然而,随着这些药物在晚期患者中应用经验的增加,多数研究观察到的3-5级肺炎发生率通常达3%,药物之间没有明显差别,但可能存在东亚报导较多事件的地理分布 (26)。 其原因是药物遗传学差异还是临床诊断解释不同仍未明确。

与EGFR-TKIs的成功不同,晚期NSCLC经抗体抑制的靶向治疗已证实存在较多问题。同时,临床前模型证实抗-EGFR单克隆抗体的活性(MAbs) 抑制多个肿瘤细胞系,与顺铂联用时有协同活性 (27), 尽管晚期NSCLC令人鼓舞的II期研究 (28)但是2个大型随机III期研究(29,30)证实在标准含铂两药方案基础上加入西妥昔单抗没有或很少生存优势, 虽然后续分析提示潜在活性程度与EGFR表达有关(31)。 因而EGFR MAbs 不是晚期NSCLC的标准治疗。

在III期 NSCLC患者, EGFR抑制剂联合放疗被认为是符合科学原理的,虽然某些晚期患者研究已鉴定其有效性。已证实EGFR表达与肿瘤放射敏感性之间的阳性相关(32)过表达的程度与抵抗程度相关 (33)。放射损伤导致EGFR表达增加及下流通道增强(34,35)。临床前证据提示EGFR阻断潜在的肿瘤放射增敏。已证实西妥昔单抗有调节肿瘤增殖、凋亡和抑制照射后脱氧核苷酸(DNA)修复的能力(36-39)。吉非替尼能抑制辐射诱导的DNA-依赖蛋白激酶活性和增强放疗反应(40,41)。相似地,厄罗替尼通过包括增加凋记、细胞周期阻滞和DNA损伤修复改变之类的效应导致潜在的放疗增敏 (42)。其他假说包括降低血管内皮生长因子信使RNA(VEGF mRNA)和蛋白质表达以及弱化乏氧诱导因子1-α(HIF-1a)生成介导的微环境改变(43),而吉非替尼(44)和西妥昔单抗(45)的研究证实能改善氧合。

EGFR抑制剂联合单纯常规分割根治性放疗

临床条件下,局部晚期头颈部癌患者根治性放疗联合西妥昔单抗单抗与单纯放疗比较有着令人鼓舞的疗效改善伴随最小的毒性之后 (46),局部晚期NSCNC患者中进行了相似的研究。考虑到给予单纯放疗人群倾向于老年和/或PS评分差的患者, N0422   II期根治性放疗联合同步西妥昔单抗的单臂研究是令人感兴趣的(47) (表 1)。考虑不适合联合化放疗的一组57例III 期NSCLC患者包括大于/等于65岁的ECOG评分0-1分或任何年龄PS评分2分。50例病人(86%) 完成治疗,无治疗相关死亡。31 例(54%)患者出现3/4 级毒副反应, 最常见的副反应是疲乏(9%)和呼吸困难(9%)。该组中位生存 15.1 (95% CI: 31.1-19.3)个月。众所周知,该研究患者的分期不是采用正电子发射断层扫描(PET)并采用过期的放疗技术。一个相似的更小的II 期单臂研究,相似的研究, 30例不适合或拒绝联合化放疗的III期 NSCLC患者, 根治性放疗(66 Gy) 联合同步西妥昔单抗后西妥昔单抗维持(48) (表1)。本组中位年龄较年轻71岁而所有患者KPS评分 ³70%, 然而,中位生存时间达到令人鼓舞的19.6 (95% CI: 11.5-24.7) 个月。治疗完成率与3/4级毒性反应发生率相似分别为 90% (27 例) 和40% (12 例),最常见副反应是肺炎(10%)。然而有三例死亡 (心肌梗死、 细菌性心内膜炎相关脓毒症,肺栓塞后深静脉血栓形成)的 报告不太可能与治疗相关。包括选择性淋巴结照射40-50 Gy在内的所有研究, 然而与第一个研究对比,近期研究的患者采用PET扫描分期及现代放射治疗技术, 包括调强放疗 (IMRT) 和cone beam CT 影像引导放疗。值得注意的是这组患者计划的中位正常肺接收20 Gy (V20)剂量比例是26%, 这个范围高达60%并包括因放射所致肺炎危险的患者(51)。考虑到与西妥昔单抗相关的皮肤毒性,兴人感兴趣的新型EGFR单克隆抗体已证实较低的皮肤并发症发生率 ,尼妥珠单抗在NSCLC患者姑息放疗中的I 期研究证实其可行性和耐受性(52,53)。

局部晚期NSCLC厄罗替尼和吉非替尼联合单纯根治性放疗的研究引起对肺部毒性的关注。特别是,来自日本的一个II期研究 (49) (表 1)入组 PS评分好、中位年龄54岁患者,因为毒副反应而提早关闭。 该研究招募的9名III期 NSCLC患者中, 7例接受吉非替尼同步胸部放疗(60 Gy)。 应用三维 (3D)适形计划,所有计划要求肺的V20 £35%。 尽管如此,其中2例在放疗30 Gy左右时出现急性肺部毒性 (1级和3级)。相反地, 另一个来自中国的II期研究 (50) (表1)  26例III期或IV期患者,采用“个体化”根治性放疗联合厄罗替尼或吉非替尼。入组的患者存在异质性,只有5例(19%)是III期患者。 21      例 (81%) IV期患者在根治性胸部放疗外最多还有3个器官行立体定向消融放疗,同步EGFR酪氨酸激酶抑制治疗。 然而,按计划完成治疗的患者有96%,3/4级肺部毒性发生率4%是可以接受的。全组中位生存21.8 (95% CI: 8。5-35。1)个月,是有前景的。另一个关于厄罗替尼毒性研究,只是以摘要形式发表,来自加拿大的小型I/II期研究,PS 2 分或体重下降>5%高危患者予厄罗替尼同步根治性放疗(60 Gy) (54)。 因2/5例患者出现3-5级肺部毒性而提早终止。

EGFR抑制剂联合常规分次序贯化放疗

早期的I期研究入组12例III 期NSCLC患者证实以铂类为基础化疗诱导后根治性放疗(64 Gy)联合西妥昔单抗的安全性 (55) (表 2)。 1例患者治疗期间死于支气管肺炎,2例出现3级毒性(1例肺炎和1例疲乏)。所有患者放疗计划的肺V20 <30% (中位 22%)。

随后的一个单臂 II期研究, 卫星研究, 71例III期NSCLC患者诱导化疗后根治性放疗(68 Gy) 联合西妥昔单抗治疗(56) (表 2)。患者的PS评分好 [0-1]中位年龄相对小( 62岁),然而37%的患者出现明显的体重下降, 这是个明确的预后不良因素 (60,61)。有趣的是,这个研究不采用选择性淋巴结照射,但是 PTV治疗体积高达1,543 cm3 (中位586 cm3) 肺V20 高达54% (中位 33%)。重要的是, 该研究报导了高并发症发生率, 严重毒副反应少而全组中位总生存17 (95% CI: 14.0-23.0) 个月,治疗期间体重下降<5%的患者的中位生存时间24个月。 联合治疗所致的健康相关生活质量也显得明显是合理的(62)。 值得注意的, 1例肺V20=41%的患者治疗后立即出现5级肺炎,高于QUANTEC推荐的肺部受量限制35% (51)。最近一个深入研究入组40例II 期NSCLC患者,西妥昔单抗联合同步放疗(73.5 Gy) 后西妥昔单抗联合紫杉醇/卡铂巩固化疗 (57) (表 2)。照射体积和正常组织限量都没报导,然而1例患者照射56 Gy后死于肺炎。总中位生存19.4 (95% CI: 15.4-26) 个月,有趣的是没有观察到> 2级的食管毒性。

日本II期研究JCOG 0402再次提出对EGFR TKIs联合根治性放疗后序贯系统化疗肺部毒性的关注。38 例PS评分好的III 期NSCLC患者,中位年龄60岁,接受吉非替尼同步根治性放疗(60 Gy)后2周期含铂方案诱导化疗(58) (表2)。完成联合治疗计划顺应性低至63%而一例患者(3%)出现3级肺炎。 然而,报导了一个可观的中位生存时间28.5 (95% CI: 22.5-38.2) 个月。 CALEB 30106 II 期研究III期NSCLC吉非替尼同步根治性序贯或同步化放疗, 按初始预后因素评估分组 (59)。该研究中PS2分和/或体重下降³5%认为是 ‘高危组’。这些患者的治疗与日本研究相似,2周期含铂方案化疗后吉非替尼同步根治性放疗 (66 Gy)。3/4级肺部毒性发生率10%,5级肺部毒性发生率5%。 中位生存时间19 (95% CI: 9.9-28.4) 个月。所有研究不要求 PET 分期并允许同等的选择性淋巴结照射2维放疗计划40-44 Gy。这些研究的混淆因素是两个方案纳入的患者都进行吉非替尼维持治疗。这些研究的设计均早于SWOG S0023III 期随机研究III期NSCLC患者同步化放疗和巩固多西他赛联合/不联合吉非替尼的报导,证实了吉非替尼维持组的生存优势 (63)。

EGFR 抑制剂联合常规分割同步化放疗

局部晚期NSCLC患者中进行了西妥昔单抗联合同期化放疗的研究。II期RTOG 0324研究治疗87例PS评分好的患者根治性放疗 (63 Gy)  同期及巩固卡铂/紫杉醇和西妥昔单抗(64) (表3)。大部份患者应用PET分期而所有患者应用三维适形放疗。治疗依从性68%而3/4 级毒性是可接受的, 然而有6例(7%)考虑与治疗相关的死亡,其中至少有三例是肺炎。中位生存22.7 (95% CI: 15.3-30.4) 个月。另一个II期研究纳入101例PS评分好的局部晚期NSCLC患者,比较了局部晚期NSCLC高剂量根治性放疗 (70 Gy)同步卡铂/培美曲塞化疗联合或不联合西妥昔单抗,然后培美曲塞维持治疗。 要求PET分期和应用无选择性淋巴结照射的3D 或 4D 放疗。 两组依从性相似都刚好超过50%, 3/4 级毒性发生率可以接受。不联合西妥昔单抗组出现2例 (4%)患者出现5级毒性反应,联合西妥昔单抗组出现3例 (6%), 全都与肺相关。无西妥昔单抗组与联合西妥昔单抗组的中位生存时间分别是 21.2 和25.2个月。患者的高度选择性可能部份解释了非西妥昔单抗组高于预期的中位生存。值得注意的一件重要的事是该研究是在知道培美曲塞在鳞癌中缺乏有效性之前设计的 (70)。因为最近的初步结果的III 期RTOG 0617研究,这里也关注了高剂量放疗的有效性,给予每日2 Gy /次的标准剂量。 The RTOG 0617研究应用根治性放疗同步卡铂/紫杉醇后巩固化疗治疗了544例局部晚期NSCLC,患者2 ×2因子设计随机分成增加剂量到74Gy与74Gy比较(每天2Gy/次)以及同步西妥昔单抗与无同步西妥昔单抗。放疗剂量的初始结果分析证实高剂量组比标准剂量组预后差(10), 18个月总生存分别是53.9% VS. 66.9%。最近报导了西妥昔单抗分析的初始结果(10),不幸的是含西妥昔单抗组与不含西妥昔单抗组的中位生存或18个月总生存无明显差别(分别是23.1 VS. 23.5 个月和 60.8% VS. 60.2%)。 增加西妥昔单抗组与不含西妥昔单抗组比较毒性增加(³ 3级的非血液学毒性70.5% VS. 50.7% , ³ 4 级者 35.8% VS.28.2%)。

局部晚期厄罗替尼和吉非替尼联合同步化放疗I期研究证实联合标准剂量 (68,69) 和高剂量 (66,67) 常规分割放疗的可行性,虽然这些研究的中位生存报导是令人失望的 (~12-16 个月) (表 3)。 再一次注意到包括了混杂因素,如在某些研究中缺乏PET分期和应用了维持吉非替尼(63)。 另外, 上文讨论过的 CALEB 30106 II期研究与吉非替尼联合序贯化放疗有关,治疗“低危”患者,定义为PS 0-1且体重下降 <5% ,2周期卡铂/紫杉醇诱导化疗后吉非替尼同步标准分割化放疗66 Gy,接着吉非替尼维持治疗。中位总生存差13 (95% CI: 8.5-17.2) 个月而序贯治疗的“高危”患者中位生存更差19 (95% CI: 9.9-28.4) 个月。

NSCLC的其他靶向药物与放疗

其他靶向治疗联合放疗存在大量的临床前研究。某些NSCLC患者的磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt/mTOR 途径出现转化,在晚期NSCLC开发了许多对这个途径成分的抑制剂。它们中有些在非NSCLC模型显示出放疗增敏作用 (71)。最好的研究可能包括通过血管破坏药物(如, ZD6126)或抗血管生成药物(如,贝伐珠单抗)破坏肿瘤微环境。 已知VEGF通过照射而上调,临床前模型可见VEGF抑制剂与照射后的肿瘤控制率相关 (72)。 然而, 早期研究提出关于NSCLC患者作用于肿瘤血管或血管生成的药物联合放疗的毒性(73) 而放疗联合作用于肿瘤增殖和生存途径药物的早期研究证实是可行的(74,75)。最近的综述突出了评价NSCLC患者靶向药物的临床前研究数量和正在进行的早期临床研究 (76)。随着新靶向药物快速增长和这些药物在晚期患者中应用经验的增多,认真考虑联合放疗的最佳药物和研究设计对治疗收益最大化和避免非预期毒性仍然是重要的。 已发表一些指南为临床前和早期临床研究提供评价新型放射增敏的框架 (77)。

药物可以通过这些可利用的机制(78)与放疗相互作用以改善治疗比, NSCLC患者可能定义为包含一个对应着特定靶向药物敏感的癌基因驱动突变[如,棘皮动物微管相关蛋白样 4和间变性淋巴瘤激酶基因易位(EML4-ALK) 与ALK TKI 克唑替尼] 并将从目的在于使治疗模式空间协同最大化的治疗计划中获益,然而,那些没有可确定突变者可能从新药物联合放疗这种使同步放疗增敏达到最大化的计划中获益。放疗对DNA 损伤的主要作用及这个作用是否可以通过靶向药物调节仍然是一个重要的研究领域(79)。对放疗效应的调节而不是针对特定驱动基因突变也是鉴于肿瘤异质性新兴问题的有趣研究(80)。

NSCLC靶向药物联合改变分割的放疗

虽然多数非小细胞肺癌靶向药物联合放射治疗的研究还包括同步化疗,但是至关重要的是要保持在包括老人,PS评分差或多种并发症的局部晚期非小细胞肺癌这个重要患者群体中关注放疗联合靶向不加化疗或序贯化疗的研究 (7)。NSCLC患者改变分割方案与常规分割比较有改善疗效的证据(16),到目前为止西妥昔单抗联合常规单纯放疗或序贯化放疗的经验提示其毒性可以接受,必需在这类患者中进行西妥昔单抗联合改变分割放疗的研究。除了病人的人口统计数据外,病人选择与准确分期和重要预后因素报告仍然是重要的,有助于在更广泛的人群中治疗结果的重复性。

鉴于RTOG 0617III期 研究的初步结果,使用常规分割 标准剂量同步化疗放疗没有必要额外联合西妥昔单抗。有趣的是,没有观察到放疗剂量和额外的西妥昔单抗之间存在明显的相互作用。这个问题仍然是西妥昔单抗是否可以安全地添加到改变分割方案的化放疗中以及这样是否提供任何好处。

其他考虑

当考虑一个给定方案中的放疗总处方剂量时,应该重点考虑局部晚期非小细胞肺癌是一个包括有着不同体积、部位和侵袭程度异质性个体组成的人群。最近引入同毒性增加剂量的概念,摒弃对所有的病人采用固定的放疗处方剂量,而是应用按周围的正常组织剂量限制(预测一定概率的可接受毒性)量身定做处方剂量(81)。在改变分割放疗序贯或同步化疗的II期研究中应用这种方案获得了有前景的结果 (82-84)。靶向药物联合同毒性增加剂量加速放疗方案是正在进行的一个有趣的研究领域。

试验设计方面,选择患者仍然是重要的而患者需要根据预后变量进行最优分期与分层,以确保结果在更广泛的患者群中是可重复的。计划和执行放射治疗的先进技术,包括IMRT和图像引导放射治疗 (IGRT),为优化治疗窗做好准备。详细报导放疗剂量和执行参数将减少上文所讨论的研究中出现的异质性并允许佳化研究之间对比和结果的可重复性。

需要进一步开展工作以提高对应用靶向药物联合放疗疗效和毒性机制的理解及评估疗效和毒副作用的早期预测因子,特别是在应用越来越多的改变分割放疗方案中分次大小的灵敏度。

结论

近几年非小细胞肺癌的分子机制研究进展加快而全身性的治疗,尤其是在晚期疾病,的个性化医学时代已成为现实。同时,技术和影像学的进展也使局部晚期 NSCLC在病人的选择和根治性放疗计划和执行精度得到改进。应用新型靶向药物的个体化生物学优化联合应用先进根治性(化)放疗的物理学优化,包括加速分割方案和个体化放疗处方剂量,为不可手术的局部晚期NSCLC异质性患者群体改善疗效做好了准备。

致谢

This review work was supported by The Royal Marsden NHS Foundation Trust which received a proportion of its funding from the NHS Executive; the views expressed in this publication are those of the authors and not necessarily those of the NHS Executive. We acknowledge NHS funding to the NIHR Biomedical Research Centre.

Disclosure: FM reports no actual or potential conflicts of interest. SP has been a non-reimbursed consultant to Astra Zeneca, Boehringer Ingelheim and Roche.

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表 1.已发表的EGFR 抑制剂联合单纯常规分割根治性放疗研究

参考文献

患者

疾病

诱导

靶剂量/分次

放疗计划/执行

同步

巩固/维持

并发症/毒性

中位生存 (月)

(47) II期

病例数: 57;
年龄: 77 [60-87];
男/女: 60/40;
PS: 22/57/21

病理: 38/43/19;
分期: 0/59/41/0;
PET分期: 无

60 Gy 30#;
每天一次;
ENI to 44 Gy

计划: 2D;
验证: IGRT 无

西妥昔单抗

总并发症 86%;
G3/4 54%;
总 G5 0%;
食管炎 G3/4 7%;
肺 G3/4 9%

15.1

(48) II期

病例数: 30;
年龄: 71 [57-82];
男/女: 77/23;
PS: (Karnofsky 70%)

病理: 33/57/10;
分期: 6/57/37/0;
PET分期: 是

66 Gy 33#;
每天一次;
ENI to 40-50 Gy

计划: 4D IMRT;
PTV: 254 [46-529];
肺 V20: 26% [15-60];
验证: IGRT 有

西妥昔单抗

西妥昔单抗

总并发症90%;
G3/4 40%;
总 G5 10%;
食管炎 G3/4 3%;
肺 G3/4 23%

19.6

(49) I期

病例数: 9;
年龄: 63 [56-71];
男/女: 89/11;
PS: (All 0-1)

病理: 72/14/14;
分期: 0/55/44/0;
PET分期: 无

60 Gy 30#;
每天一次;
ENI to 40 Gy

计划: 3D;
肺 V20: 全肺 35%;
验证: IGRT 无

吉非替尼

总并发症 44%;
G3/4 44%;
总 G5 0%;
食管炎 G3/4 0%;
肺 G3/4 11%

(50) I期

病例数: 26;
年龄: 56 [30-84];
男/女: 42/58;
PS: 4/85/11

病理: 73/15/12;
分期: 0/8/11/81;
PET分期: 可选

54%先做全身化疗

‘个体化’ GTV 70 Gy 30#;
PTV 50 Gy 30# 每天一次;
± SABR to 1-3 转移灶

计划: 3DCRT/IMRT;
GTV: 56 [5-420];
肺 V20: 14% [3-28];
验证: IGRT 有

吉非替尼 或厄罗替尼

69% 维持 中位 7.3 个月

总并发症 96%;
G3/4 NR;
总 G5 0%;
食管炎 G3/4 4%;
肺 G3/4 4%

21.8

缩略词: Ref, 参考文献; Ph, 分期; Number, 病例数; 年龄, 患者中位年龄[范围]; 男/女, 男女比例; PS,患者PS评分 0/1/2所占比例; 病理, NSCLC患者的腺癌/鳞状细胞癌/其他亚型所占的比例; 分期,患者的分期 II/IIIA/IIIB/IV所占的比例; PET 有/无, 是否强制应用PET分期; ENI, 选择性淋巴结照射; 2D, 2 维; 3D, 3维; 4D, 4维; CRT, 适形放疗; IMRT, 调强放疗; IGRT 有/无, 是否应用影像引导放疗; GTV/PTV, 大体或计划靶区的中位体积用cm3表示 (范围); 肺 V20,接受至少20 Gy的全肺体积的中位百分比 (范围); 毒性 G3/4/5, 各级毒副反应发生率; NR, 未报导; Oesoph,食管; Pulmon,肺; DLT, 剂量限制性毒性; 中位生存, 总中位生存(月)。

 

表 2.已发表的EGFR 抑制剂联合序贯常规分割根治性化放疗研究

参考

文献

患者

疾病

诱导

靶剂量/分次

RT 计划/执行

同步

巩固/维持

并发症/毒性

中位生存 (月)

(55) I期

病例数: 12;
年龄: 68 [58-76];
男/女: 74/25;
PS: 42/58/0

病理: 33/50/17;
分期: 40/60;
PET:无

4周期含铂两药

64 Gy 32#;
每天一次;
ENI to 50 Gy

计划: 3D;
验证: IGRT 无;
肺 V20: 22% [14-29]

西妥昔单抗;

总并发症 75%;
总 G3/4 17%;
总 G5 8%;
食管炎 G3/4 0%;
肺 G3/4 8%

(56) II期

病例数: 71;
年龄: 62 [42-81];
男/女: 50/50;
PS: 62/38/0;
>5% wt lo: 37%

病理: 49/39/12;
分期: 37/63;
PET: 无

2 周期顺铂/多西他赛

68 Gy 34#;
每天一次;
无ENI

计划: 3D;
验证: IGRT 无;
GTV: 91 [9-499];
PTV: 586 [135-1,543];
肺 V20: 33% [12-54]

西妥昔单抗

总并发症 82%;
总 G3/4 NR;
总 G5 1%;
食管炎 G3/4 1%;
肺 G3/4 4%

17.0

(57) II期

病例数: 40;
年龄: 67 [40-82];
男/女: 65/35;
PS: 所有0-1

病理: 37/27/35;
分期: 32/64;
PET: 无

––

73.5 Gy 35#;
每天一次;
无 ENI

计划: 2D/3D;
验证: IGRT 无;

西妥昔单抗

紫杉醇/卡铂/ 西妥昔单抗

总并发症 84%;
总 G3/4 NR;
总 G5 3%;
食管炎 G3/4 0%;
肺 G3/4 11%

19.4

(58)I/II期

病例数: 38;
年龄: 60 [30-69];
男/女: 37/63;
PS: 76/24/0;
>5% wt lo: 5%

病理: 97/0/3;
分期: 58/42;
PET:无

2周期顺铂长春瑞滨

60 Gy 30#;
每天一次;
ENI to 40 Gy

计划: 2D/3D;
验证: IGRT 无

吉非替尼

吉非替尼

总并发症 63%/24%;
总 G3/4 NR;
总 G5 0%;
食管炎 G3/4 0%;
肺 G3/4 3%

28.5

(59) II期

‘高危’组;
病例数: 21;
年龄: 68 [41-82];
男/女: 76/24;
PS: 0/62/38;
>5% wt lo:62%

病理: 32/48/20;
分期: 43/57;
PET: 无

2周期 卡铂紫杉醇

66 Gy 33#;
每天一次;
ENI to 44 Gy

计划: 2D/3D;
验证: IGRT 无

吉非替尼

吉非替尼

总并发症 NR;
总 G3/4 71%;
总 G5 5%;
食管炎 G3/4 19%;
肺 G3/4 10%

19.0

缩略词: Ref, 参考文献; Ph, 期; 病例数, 病例数; 年龄, 患者中位年龄 (范围); 男/女, 男女比例; PS, 患者PS评分 0/1/2所占比例; >5% wt lo,体重下降>5% 患者的比例; 病理, NSCLC患者的腺癌/鳞状细胞癌/其他亚型所占的比例; 分期,患者的分期 II/IIIA/IIIB/IV所占的比例; PET 有/无, 是否强制应用PET分期; ENI, 选择性淋巴结照射; 2D, 2 维; 3D, 3维; 4D, 4维; CRT, 适形放疗; IMRT, 调强放疗; IGRT 有/无, 是否应用影像引导放疗; GTV/PTV, 大体或计划靶区的中位体积用cm3表示 (范围); 肺 V20,接受至少20 Gy的全肺体积的中位百分比 (范围); 毒性 G3/4/5, 各级毒副反应发生率; NR, 未报导; Oesoph,食管; Pulmon,肺; DLT, 剂量限制性毒性; 中位生存, 总中位生存(月)。

 

表 3. 已发表的EGFR 抑制剂联合同步常规分割根治性化放疗研究

Ref

患者

疾病

诱导

靶剂量/分次

RT计划/执行

同步

巩固/维持

并发症/毒性

Median survival (months)

(64) II期

病例数: 87;
年龄: 64 [42-85];
男/女: 57/43;
PS: 47/53/0;
>5% wt lo: 0%

病理: NR;
分期: 46/54;
PET: 64%

––

63 Gy 35#;

每天一次;

ENI to 45 Gy

计划: 3D;

验证: IGRT 无

卡铂
紫杉醇
每周 +
西妥昔单抗

2 周期卡铂 紫杉醇 + 西妥昔单抗

总并发症 68%;
NH G3/4 68%;
总 G5 7%;
食管炎 G3/4 7%;
肺 G3/4 9%

22.7

(65) II期

A组

病例数: 48;
年龄: 65 [41-79];
男/女: 56/44;
PS: 58/42/0

B组

病例数: 53;
年龄: 66 [32-81];
男/女: 64/36;
PS: 34/66/0

A组

病理: 46/35/19;
分期: 60/38

B组

病理: 42/34/24;

分期: 51/45;

PET: Y

––

70 Gy 35 #;

每天一次;

No ENI

计划: 3D/4D;

验证: IGRT 无

4 周期
卡铂 培美曲塞
A组;

卡铂 培美曲塞 + 西妥昔单抗
B组

4周期培美曲塞

A组

总并发症: 54%;
NH G3/4 52%;
总 G5 4%;
食管炎 G3/4 16%;
肺 G3/4 12%

B组

总并发症: 53%;
NH G3/4 62%;
总 G5 6%;
食管炎 G3/4 13%;
肺 G3/4 11%

A组

21.2

B组

25.2

(59) II期

‘低危’ 组
病例数: 39;
年龄: 64 [44-82];
男/女: 72/28;
PS: 46/54/0;
>5% wt lo: 0%

病理: 33/41/26;

分期: 54/46;

PET: N

2 周期
卡铂 紫杉醇

66 Gy 33#;

每天一次;

ENI to 44 Gy

计划: 2D/3D;

验证: IGRT 无

卡铂
紫杉醇
吉非替尼

吉非替尼

总并发症 NR;
总 G3/4 86%;
总 G5 5%;
食管炎 G3/4 31%;
肺 G3/4 11%

13.0

(66) I期

病例数: 23;
年龄: 62 [44-82];
男/女: 48/52;
PS: 60/40/0;
>5% wt lo: 17%

病理: 52/44/4;

分期: 60/40;

PET: 91%

2 周期  
卡铂 紫杉醇 伊立替康

74 Gy 37#;

每天一次;

ENI to 44 Gy

计划: 2D/3D;

验证: IGRT 无

卡铂
紫杉醇
吉非替尼

––

总并发症 86%;
总 G5 0%;
食管炎 G3/4 5%;
肺 G3/4 10%

16.0

(67) I期

病例数: 16;
年龄: 64 [43-79];
男/女: 56/44;
PS: 6/94/0

病理: NR;

分期: NR;

PET: N

––

70 Gy 35#;

每天一次;

ENI to 40 Gy

计划: 3D;

验证: IGRT 无

吉非替尼 +
增量多西他赛

2 周期  
多西他赛 + 吉非替尼

总并发症 88%;
总 G5 19%;
食管炎 G3/4 19%;
肺 G3/4 6%

21.0

(68) I期

步骤 1

病例数: 5;

步骤 2

病例数: 9

步骤s 1+2

年龄: 60 [38-74];
男/女: 79/21;
PS: 93/7/0

病理: NR;

分期: NR;

PET: ‘最佳的’

可变的

63 Gy 34#;

每天一次;

ENI to 45 Gy

计划: 3D;

验证: IGRT 无

步骤 1 吉非替尼

步骤 2 顺铂 + 吉非替尼

吉非替尼

步骤 1

总 G5 0%;
食管炎 G3/4 0%;
肺 G3/4 0%

步骤 2

总 G5 0%;
食管炎 G3/4 22%;
肺 G3/4 11%

步骤s 1+2

12.5

(69) I期

A组

病例数: 17

B组

病例数: 17

组s A+B

年龄: 63 [39-78];
男/女: 59/41;
PS: 71/29

A+B组

病理: 21/29/50

分期: 29/71

PET: N

B组

卡铂 紫杉醇

66 Gy 33# ;

每天一次;

ENI to 44 Gy

计划: 2D/3D;

验证: IGRT 无

A组

顺铂
依托泊苷
厄罗替尼;

B组

卡铂
紫杉醇
厄罗替尼

A组
多西他赛

A组 5 0%;
食管炎 G3/4 18%;
肺 G3/4 6%

B组

总 G5 0%;
食管炎 G3/4 35%;
肺 G3/4 0%

A组 10.2

B组 13.7

 

 

 

 

缩略词: Ref, 参考文献; Ph, 期; 病例数, 病例数; 年龄, 患者中位年龄 (范围); 男/女, 男女比例; PS, 患者PS评分 0/1/2所占比例; >5% wt lo, 体重下降>5% 患者的比例; 病理, NSCLC患者的腺癌/鳞状细胞癌/其他亚型所占的比例; 分期,患者的分期 II/IIIA/IIIB/IV所占的比例; PET 有/无, 是否强制应用PET分期; ENI, 选择性淋巴结照射; 2D, 2 维; 3D, 3维; 4D, 4维; CRT, 适形放疗; IMRT, 调强放疗; IGRT 有/无, 是否应用影像引导放疗; GTV/PTV, 大体或计划靶区的中位体积用cm3表示 (范围); 肺 V20,接受至少20 Gy的全肺体积的中位百分比 (范围); 毒性 G3/4/5, 各级毒副反应发生率; NR, 未报导; Oesoph,食管; Pulmon,肺; DLT, 剂量限制性毒性; 中位生存, 总中位生存(月)。

 

 

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