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AME专刊| 非小细胞肺癌质子束加速增量治疗

Published at: 2015年第1卷第S1期

蔡文杰

摘要

多数非小细胞肺癌 (NSCLC)的局部肿瘤控制仍然是个挑战,特别是肿块大或位于中央的肿瘤。同步化放疗能使局部晚期患者的肿瘤控制和生存最大化,但这类患者有很大的部份无法耐受这个治疗,而常规分次的序贯化放疗方案或单纯放疗结果欠佳。一种替代方案是应用大分割质子束治疗(PBT)。质子束的能量分布能用于减少正常组织的非计划性照射,特别是没有调强(光子)放疗 (IMRT)的低剂量照射问题。本文概述当前大分割PBT在早期及局部晚期NSCLC的应用证据,以及无同步化疗适应症患者应用大分割方案的可能性。


Daniel R. Gomez, Joe Y. Chang

Department of Radiation Oncology, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA

Correspondence to: Daniel Gomez, MD. The University of Texas MD Anderson Cancer Center, 1840 Old Spanish Trail, Houston, TX, USA. Email: dgomez@mdanderson.org

Submitted Aug 21, 2013. Accepted for publication Nov 07, 2013.

简介

多数非小细胞肺癌 (NSCLC)的局部肿瘤控制仍然是个严峻的挑战。对于早期患者来说,立体定向消融体部放疗(SABR)作为一种根治性治疗明显减少局部区域复发率(1),但是对于某些肿瘤患者,特别是大肿块或位于中央者,由于严重毒副反应的危险,治疗仍存在挑战(2)。对于局部晚期患者,同步化放疗在疾病控制和生存方面的疗效最好,但很多患者存在这个方法的禁忌症,包括年龄、合并症和行为能力评分低(3,4),对这些患者常规分次的序贯化放疗方案或单纯放疗结果欠佳。

因而对早期或局部晚期NSCLC亚群患者需要更安全而有效的放疗方案。过去的十年中一种探索越来越多的方案是应用大分割质子束治疗 (PBT)。质子的能量分布 [与基于光子(X-线或γ-线)的照射相反] 因为存在Bragg峰理论上优于光子,这可以用于减少照射时正常组织的暴露,特别是低剂量照射。在这个前提下,出现了一些新剂量学和临床研究用以评价PBT的作用,包括在认真选择的患者中采用适当的大分割方案。

本综述概述了当前关于早期NSCLC中应用大分割PBT的证据,包括在T1-T2淋巴结阴性肿瘤患者中应用PBT替代SABR,然后讨论PBT在局部晚期疾病中的应用,包括累及纵隔的肿瘤,以及存在同步化疗禁忌症患者中应用大分割方案的可能性。我们努力传递一种以证据级别为基础的方法以应用这些特殊病例概念并勾画未来研究方向的轮廓,以更好地决定哪些患者将从大分割PBT获得最大的受益。

早期NSCLC大分割质子束治疗

剂量学分析

多个治疗计划研究比较了早期肿瘤患者应用PBT与光子技术治疗时肿瘤和周围正常结构照射剂量。这些最早分析中的一个研究,来自佛罗里达大学和Mayo Clinic的研究者评估了8例医学原因不可切除、先前经SABR治疗(48 Gy, 12次)的周围型患者。接着生成另一套剂量相同的治疗计划以鉴定如果采用被动散射PBT代替SABR时正常结构剂量分布方面可能存在的差别。两种模式的肺剂量中位相对差异是2-10%,因感兴趣参数不同而异,低剂量区比高剂量区受影响更明显[中位差:受照射至少 5 Gy 的区域(V5) =10.4%; i V20 =2.1%; 而 V40 =1.5%];肺平均受量的中位差 2.2 Gy。因病灶所在部位不同而异,同时PBT对心脏、食管和气管的剂量体积参数有利。研究者根据这些结果得出结论,对于早期、周围型肿瘤患者PBT与SABR相比正常结构剂量有优势 (5)。

日本 Nagoya大学的另一些作者做了类似的分析,21例I期周围型NSCLC患者分别生成两套计划,SABR和立体定向体部质子治疗(SBPT)10次总剂量 66 Gy (RBE)。 同样地,研究者在多个肺、心脏、脊髓和食管的剂量中发现差别, PBT同样在肺的低剂量区比高剂量区有更明显的优势。进一步发现随肿瘤/靶区体积增加 SABR 与 SBPT比较其V5变化更陡,但两者 V15-V20的差别很小。总之,因为靶区较大时低剂量区的差别更重要,该研究的结论是SBTP在较大肿瘤中更有优势(6)。

最后,德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究者检验了SBTP在早期特别有挑战的病例及位于中央或上叶的特殊肿瘤中的作用。 他们把被动散射SBPT或调强质子治疗(IMPT)与SABR计划进行比较,15例肿瘤位于危及结构2cm内的患者中,他们发现SABR计划中6/15的患者能符合正常结构的剂量限制,被动散射SBPT12/15患者能符合,而IMPT14/15患者能符合。此外,当肿瘤与主动脉、臂丛、心脏、肺血管和脊髓等结构距离小于2cm时,质子技术在靶区覆盖方面有着重大的改进 (7) (图 1)。总之,这些研究证实大分割PBT在多数早期NSCLC患者中剂量学上优于SABR,这些优越性体现在明显改善(作为潜在临床获益)病灶较大、位于上叶或离重要结构小于2cm的中央型肿瘤患者。

临床分析

虽然大分割PBT的临床经验总和目前相对来说仍然有限,多外机构报导了他们在这个技术方面的经验,而所有报导都得出有前景的相似结果。这些研究简要地列在 表 1中。Loma Linda大学报导了随访最长时间的经验,他们报导了多个关于淋巴结阴性患者应用根治性PBT的毒性和生存研究 (8,13,14)。最近的分析中,这些研究者发表了他们12年的研究结果,应用PBT治疗因医学原因或拒绝手术的T1-T2N0M0外周型NSCLC肿瘤患者(60%)或位于中央的NSCLC肿瘤患者。所有患者接受剂量递增模式的PBT,先50 Gy (RBE) 后增加到 70 Gy (RBE) 共分10次。111例患者中位随访时间48个月 (平均肿瘤大小 3.6 cm),照射70 Gy (RBE) 的患者比51 或60 Gy(RBE)(10次)的患者总生存明显改善。此外,虽然T1期患者局部控制率约85-90%是很优异的,但是T2患者的控制率差别更明显(照射60 Gy者4年局部控制率, 而70 Gy 者为74%)。对同时是SABR适应症患者的疗效分析显示出优异的4年局部控制率(96%)和总生存(80%)。 总而言之,PBT的治疗相关毒性是最小的,没出现需要干预的放射性肺炎,以第1秒用力呼气量(FEV1)评价的肺功能很大程度得到维持。这些研究者得出的结论认为PBT是可行的、安全的而且对外周或中央型病灶都是有效的,应用较高照射剂量对局部控制(尤其是较大的肿瘤)是有益的(8)。

其他机构也报导了应用 PBT的结果, 虽然多数研究的随访时间比较短。日本Tsukuba大学的研究者发表了初步分析 (9)以及之后的随访数据(15) ,研究对象是I 期NSCLC因为医学原因不可手术患者,病灶位于外周者照射分10次共66 Gy (RBE),病灶位于中央者分22次总剂量72 Gy (RBE)。最近的报导, 中位随访时间17个月, 2年无进展生存88.7%而3年无进展生存 78.9%, T1 期与 T2期肿瘤比较,中央型与周围型病灶比较无差别。本组55例患者7例复发,1例局部复发,3例纵隔或淋巴结复发,3例肺内其他部位复发。放射性肺炎分别为2例3级、2例2级和1例1级。值得注意的是1例患者出现肋骨骨折。 这些研究者认为,与Loma Linda 的研究相似,PBT对医学原因不可手术I期患者是安全可行的 (15)。

日本多个机构的研究者报导了他们应用PBT或碳治疗I期 NSCLC的结果。PBT治疗患者起初接受分成20次总剂量80 Gy (RBE) 的治疗,接着这个方案更改为更强烈的分10次总剂量 60 Gy (RBE)。与最初的报导一样,对生存的患者中位时间近3年随访,3年局部控制82%,3年总生存率75%。80例患者中,只有一例出现3例肺部毒性 (10)。后续报导了70例T2患者的疗效(43应用PBT治疗), 假设在这个亚群中应用PBT治疗者的控制率和毒性优于SABR患者,结果是中位随访时间51个月,70例患者的4年总生存率、局部控制和无进展生存分别是58%, 75%, 和46%。值得注意的是,11/70例患者纵隔或肺门复发;其他12例T2a 或T2b肿瘤患者控制率相似,2/70例患者出现3级以上放射性肺炎。 5例患者出现3/4级放射性皮炎,并报导了1例肋骨骨折。研究者们认为PBT或碳离子治疗在T2患者中耐受性好,但是因为相对高的远处或区域转移,同时需要考虑额外的系统治疗(16)。

分析2008年至2010年麻省总医院应用SBPT治疗的患者显示2年总生存率64%而局部控制率100% (12)。最后,MD Anderson 癌症中心的I/II期研究, 存在SABR禁忌症(如病灶位于中央或上叶或肿瘤大于3cm)的早期患者应用35分次总剂量87.5 Gy (RBE)大分割方案。该研究的第一个报导中, 18 例患者中位随访时间16.3个月; 未发现4/5级毒性,最常见的是³3 级副反应是放射性皮炎(17%)。 未发现³3 级的放射性肺炎或食管炎。局部控制率89%,11%患者局部区域复发,28%出现远处转移。该研究结论认为这个方案耐受性好,局部控制方面有前景。值得注意的是,放射性皮炎可能/至少是部份与应用2/3野治疗计划相关 (应用大于3个射野的剂量可分布在更大范围的皮肤或胸壁上) (11), 因而MD Anderson 当前大分割方案的实践是应用4-6个野使这个区域的热点最小化。

局部晚期NSCLC大分割PBT

剂量学分析

到目前为止很少有研究探索局部晚期患者大分割剂量方案中肿瘤靶区和正常结构的剂量学差异。所以,这类对比应该从应用常规分割剂量的PBT文献外推。例如,MD Anderson癌症中心的研究者比较了III期NSCLC采用PBT或(光子)IMRT治疗的剂量体积直方图,发现肺组织参数如平均肺受量、V5、V10或V20PBT比IMRT都有改善。肺、脊髓、心脏和食管的受量PBT比IMRT有所改善 (17)。相似地,来自Florida大学的研究检验了III 期NSCLC患者中PBT是否可以减少肺和骨髓的照射剂量[与三维适形放疗 (3D-CRT) 或IMRT比较]。8例患者的计划比较, PBT与3D-CRT比较肺V20中位下降29% ,骨髓V10下降30%。PBT与IMRT比较时这些优势仍然保持着,PBT肺V20改善26%而骨髓V10改善27%。同一组作者的相关研究中,发现PBT能覆盖“高危”淋巴结(根据PET确定的累及区域解剖学邻近纵隔、肺门或锁骨上淋巴结区)同时肺部受量近似于只能覆盖累及淋巴结的光子计划,因而作者可以应用PBT扩大覆盖危及区域而不明显增加肺受量 (18)。因为成比例的改变支持分次量大小的改变,所以推测局部晚期疾病研究中证实的剂量学优势也能延伸到大分割治疗中。

临床分析

多个团队评估了应用大分割3D-CRT或IMRT方案治疗局部晚期患者;这些方案往往涉及适度的大分割, 分次剂量比早期患者较小,这是因为纵隔结构受照射和多数患者肺部受累程度较严重。 例如, Wisconsin大学的研究者进行了一项增量研究,照射共25次,分次剂量从2.28至3.22 Gy。毒副反应是可以接受的, 无³3级的放射性肺炎,2 级放射性肺炎发生率15% (19)。上海复旦大学的研究者进行了相似的研究,34例III 期NSCLC 采用加速大分割3D-CRT,诱导化疗2周期后,初始照射剂量50Gy(分20次)最后增加到总剂量68 Gy 。 3年时,中位无进展生存率32% ,总生存率30%, 当时的局部区域控制率值得注意的达到61%,证实了这类患者中诱导化疗后大分割放疗是有前景的 (20)。

MD Anderson的另一个团队发表了他们的结果,26例累及淋巴结的I-IIIB期患者,基线行为能力评分限制为KPS评分60-70或体重减少>5%,放疗45 Gy,每次3Gy。 这些作者发现这些方案与有较好的行为能力状态患者(KPS>70和体重下降 £5%)应用标准分次方案照射6-6.5周总剂量60-66Gy者有着相似的生存结果(局部控制、无进展)和毒性,所以他们认为加速治疗方案是无法耐受同步化疗患者常规分次剂量放疗的合理替代方案。 (21)。这个研究在初始结果发表后进行了更新,加速治疗组包括119例患者,结果仍然显示与常规分割方案比较在局部或远处控制方面均无差别(22)。

在这个前期研究结果基础上, MD Anderson的研究者开展了第一个局部晚期疾病大分割PBT的专门研究。在这个 I期研究中, 25例患者采用剂量递增的方式治疗,每次3.0、3.5和4-Gy,总剂量 45-60 Gy, 采用3+3设计剂量递增。 这样3例患者照射至45 Gy, 4例患者照射至52.5 Gy, 18例患者照射至60 Gy。 到分析的时候存活患者的中位随访时间13个月, 作者发现只有2例患者出现剂量限制性毒性, 1例每次4Gy总剂量60Gy照射后出现3级感染性肺炎,另一例每次3.5Gy总剂量52.5Gy照射后9个月出现5级气管食管瘘 (23)。 然后,后者在出现瘘之前1个月同时接受了贝伐单抗治疗,有报导该药导致瘘的危险 (24,25)。研究者们总结胸部大分割PBT耐受性好,甚至肺部和包括支气管和肺部等中央结构受到明显照射。这个分析同时研究了独特的剂量限制,根据应用于常规分割方案的剂量限制外推和生物等效剂量调整,将来可以在研究纵隔疾病时作为检测类似方案的基础。该研究中一例照射60Gy(每次照射4 Gy)典型剂量分布展示在 图 2。

结论与未来方向

NSCLC大分割增量PBT的可行性已得到多个机构多个研究证实。因为更多研究集中于单独应用PBT,早期疾病的证据更强。PBT的临床获益仍有待观察; SABR, 特别是小的外周型病灶,有着明显的疗效,局部控制率通常超过95%而毒性可接受(1)。在这种情况下大分割SABR的获益对病灶大或位于中央区或上叶病灶或复发患者来说可能是有限的。为了证实这个可能性,MD Anderson和麻省总医院的研究者进行II期随机研究,比较了中央型I期、选择性II期和复发的NSCLC患者的 SABR 和 SPBT (图3)。这个研究和适应症是原发肿瘤位于支气管树2cm内、大血管或纵隔结构或T2/T3病灶累及纵隔胸膜或心包或复发疾病。患者随机分成SBRT或SBPT治疗,总剂量4次/50Gy, 初步结果是2年毒副反应减少。这个研究将提供确认更有挑战的肿瘤患者是否能从SBRT或PBT获益这个问题的有价值信息。

关于局部晚期疾病大分割PBT, 剂量学分析显示选择性病例PBT的获益优于3D-CRT 或 IMRT,这个优势能合理地扩展到大分割背景。 多个I期和II 期研究证实同步化放疗禁忌症的II-III 期患者大分割方案的可行性,局部控制率有前景而毒性可接受。然而,这类病例的增量方案在某些程度上受正常组织限量和纵隔结构保护程度的限制。理论上,PBT的剂量学优势将转换成增大分次量的能力,这将会维持合理的副反应发生率而提高局部控制率。迄今为止,只发表一个集中于NSCLC的大分割PBT的研究,该分析显示有限的毒性。 然而,在广泛采纳大分割PBT之前需要更多关于安全性的信息,迫切需要与常规分次方案和前期应用光子技术的研究比较长期随访评价慢性毒性 (治疗后超过12个月出现) 和疾病控制和生存。 最近由质子协作组开展的I/II期研究(图 4), 患者接受增量大分割放疗同步化放疗;这个方案用于PS评分较好的患者,这也是全身化疗的适应症。这个概念是PBT增加正常组织保护从而可以应用更强烈的疗法。未来的数年中, 由于PBT设备数量的增加,前瞻性理想的随机协作研究将在发展适度利用PBT的个体化治疗中起关键性作用。因为大分割治疗方式的资源密集性和设备昂贵,其价值仍然有限。

致谢

Disclosure: The authors declare no conflict of interest.

 

参考文献

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表 1. 早期非小细胞肺癌加速质子束治疗选择性研究

研究及引文

年份

病例数

方案

毒性

控制率和生存率

Bush . (8)

2013

111

剂量增加 (50-70 Gy 共10次)

无³2 级RP; 4例肋骨骨折

70 Gy的4年疗效: OS 51%; DSS 74%;
T1肿瘤患者LC 86-91%, T2肿瘤患者45-74%

Hata. (9)

2007

21

50-60 Gy 共10次

1 例患者2级RP; 1 例患者皮下硬结疼痛; 1 例患者胸壁肌炎

2年疗效: OS 74%; DSS 86%; LC 95%

Iwata . (10)

2010

57 (23例碳粒子治疗)

60 Gy 共10次

13% 出现³2级 RP; 16% 出现 2级皮炎; 4%出现3级 皮炎; 23%出现2级肋骨骨折; 6% 出现2级软组织纤维化

3年疗效:
OS 75%; DSS 86%;
LC 82%

Chang . (11)

2011

13

87.5 Gy 共35次

11%出现2级 RP; 1 例患者2 级食管炎; 67%出现2级 皮炎; 17%出现3级 皮炎

2年疗效:
OS 55%; DFS 46%

Westover . (12)

2012

15 (20个肿瘤)

42-50 Gy 共3-5次

1 例患者2 级疲乏;
1 例患者出现2级 皮炎; 3 例患者肋骨骨折;
1 例患者出现3级RP

2年疗效:
OS 64%; LC 64%

缩略词: RP, 放射性肺炎; OS, 总生存; DSS, 疾病特异性生存; LC, 局部控制; DFS, 无病生存

 

1.早期肺癌立体定向体部质子治疗(SBPT)和立体定向消融体部放射(SABR)计划比较

 

图 2. I期前瞻性研究中右肺下叶T3N2腺癌患者质子束治疗剂量分布。对侧肺几乎完全保护。

 

3. 正在进行的中央型或复发NSCLC立体定向消融体部放疗(SABR) vs.立体定向体部质子治疗(SBPT) 研究方案。初步疗效包括120例患者2年毒性和靶向获益。

 

4. II-III期非小细胞肺癌大分割PBT同步化疗的I/II 期前瞻性研究方案。这个剂量递增研究I期部份将入组28例患者,II 期部份将入组61例患者。缩略词: PCG, 质子协作组; fx, 分次.

 

 

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