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AME国际病例027 | 胃癌患者使用曲妥珠单抗剂量的一例报告

Published at: 2015年第1卷第S1期

王海涛
关键词:

Sudhir Kumar Jain , Aparajita Mitra , Ram Chandra Murthy Kaza , Sunil Malagi

Department of Surgery, Maulana Azad Medical College and Lok Nayak Hospital, New Delhi, India

AME国际病例

胃癌患者使用曲妥珠单抗剂量的一例报告

1摘要

基于III期临床研究ToGA的结果,曲妥珠单抗治疗胃腺癌,可以延长患者的生存时间,目前曲妥珠单抗(赫赛汀,F.Hoffman-La Roche)已被批准用于治疗HER2阳性的转移性胃癌患者。当前,参照曲妥珠单抗治疗乳腺癌患者的标准剂量:三周一疗程(8 mg/kg 初始负荷量后,接着每3周 6 mg/kg 的维持量)或者一周一疗程(4 mg/kg 初始负荷量后,接着每周 2 mg/kg的维持量)。 个案报道:本研究分析了一例HER2阳性的转移性胃癌患者,发现:为了达到治疗反应,患者需使用高于当前标准剂量的曲妥珠单抗。 讨论:有些机制可能解释这一发现,包括:与乳腺癌相比,转移性胃癌中,曲妥珠单抗的清除率与肿瘤负荷更高,耐药性也更强。目前,有一项三期临床试验正在对“曲妥珠单抗在胃癌患者中的合适剂量”这一问题进行评估。

2前言

目前曲妥珠单抗(赫赛汀,F. Hoffman-La Roche)已被批准用于治疗HER2阳性的转移性胃癌患者。曲妥珠单抗治疗胃腺癌的研究(ToGA)是一个随机进行的III期临床试验。该试验比较了HER-2阳性、FISH阳性(HER2:CEP17 >2.0)、IHC 3+(使用霍夫曼评分标准)的转移性胃癌患者,使用曲妥珠单抗与未使用该药物化疗的疗效(1)。被随机分配到曲妥珠单抗组的患者在首次使用负荷剂量后,接着按照乳腺癌的标准治疗剂量2 mg/kg/wk来维持(2)。结果显示:随机接受曲妥珠单抗化疗的患者,无论是生存时间还是临床结果(风险比:0.74, 95% CI: 0.60-0.91, P=0.0046)都显著提高(3)。基于这一临床研究,在顺铂或是5-FU化疗的基础上,使用曲妥珠单抗已成为HER-2阳性的转移性胃癌患者的标准治疗方案。

在此,我们描述了一例HER-2阳性的转移性胃癌患者的治疗经过:开始用标准剂量的曲妥珠单抗治疗,病情进展;增加药物剂量后,患者有所反应。

3个案报道

2010年9月份,一位68岁的男性患者发现自己锁骨上淋巴结肿大,去医院检查后首次确诊为纵隔与颈部淋巴结转移的胃癌。切除活组织病检证实为:转移性低分化腺癌(9/17/10),CK7(+)、CK20(+)、p53(+),而CDX2(-)、TTF-1(-)、EGFR/kRAS(-)、ALK(-)、PSA(-)。并且,该患者的肿瘤已广泛转移,主要转移部位有:颈部淋巴结、双侧肺门、纵隔、腹膜后以及腰椎的多个部分。

胃肠内窥镜检查(10/19/2010)显示:食管远端增厚,取活组织检查,确诊为腺癌,并且HER2(FISH 3.0,IHC 2+)(DOKO)阳性。2010年11月9日,他开始接受HER2阳性的转移性胃、食管交界处腺癌的化疗:奥沙利铂和曲妥珠单抗(初始负荷剂量为6 mg/kg)联合使用之后,接着每两周使用奥沙利铂和曲妥珠单抗(4 mg/kg)维持治疗。然而,三个疗程以后(12/13/10),患者因颈部与锁骨上淋巴结的增大致压迫性呼吸困难。颈部CT显示:颈部各部位的淋巴结进行性肿大。曲妥珠单抗的剂量增加了50%(每两周6 mg),而奥沙利铂的化疗剂量维持不变。只改变曲妥珠单抗的剂量,患者颈部淋巴结就很快缩小,静息性呼吸困难也得到缓解。CT CAP(1/21/11)也显示:患者的纵隔、腿后、腹部与上腹膜后腺癌的范围缩小。图1描述了:患者颈部与上胸部腺癌的肿瘤累积负荷随时间的变化。接着,该患者持续接受每两周一次的奥沙利铂与曲妥珠单抗6 mg/kg的联合化疗。随后(2/14/11,4/14/11),CT成像显示该治疗持续有效。直到2011年6月,该患者病情进展,最终于2011年8月死于晚期胃癌。

图1 增加曲妥珠单抗剂量后的临床反应。患者使用了标准剂量的赫赛汀(每两周4 mg的维持量),开始时,疾病得到很好的控制,但终究还是发生颈部淋巴结的多处转移。曲妥珠单抗的剂量增加50%(每两周6 mg的维持量)后,气管旁的淋巴结明显缩小。

4讨论

我们描述了一个HER2阳性的转移性胃癌患者的案例:要想达到治疗反应,该患者需使用高于当前标准剂量的曲妥珠单抗。该药治疗乳腺癌的标准剂量如下:三周一疗程,8 mg/kg的初始负荷剂量后,接着每三周6 mg/kg的维持量;一周一疗程(4 mg/kg的初始负荷剂量后,接着每周2 mg/kg的维持量)(1)。本地患者每两周进行一次奥沙利铂的化疗,并且接受适当剂量的曲妥珠单抗(首次负荷剂量6 mg/kg后,接着每两周4 mg/kg的维持剂量)。开始治疗3个疗程后,患者疾病进展迅速;然后将曲妥珠单抗的维持剂量增加到每两周6 mg/kg(维持剂量增长了50%),患者很快就有了好转。奥沙利铂的细胞毒疗法并没有改变,但患者却收到了很好的疗效,这一现象表明:曲妥珠单抗最初的使用剂量不足以产生治疗反应;更为具体地说,要想使患者的治疗有效,必须使用更高剂量的曲妥珠单抗。

我们的患者对更高剂量的曲妥珠单抗有效,这一观察表明:有些HER2阳性的胃癌患者,使用曲妥珠单抗的剂量可能不足。研究显示:胃癌患者可能比HER2阳性的乳腺癌患者,曲妥珠单抗的肾清除率更高。布鲁诺和他的同事们(4)决定研究:治疗转移性胃癌的曲妥珠单抗,它的稳态药代动力学。一周疗法中,曲妥珠单抗的清除率为0.231 L/天(平均体重为68 kg的患者),相应地,它的半衰期约为三周。治疗转移性乳腺癌患者的三周疗法中,曲妥珠单抗的药代动力学也与之相似(1)。相反,据转移性胃癌患者的ToGA研究报道:曲妥珠单抗的清除率更高,为0.378 L/天(增加了70%),相应地,药物半衰期仅约为两周(Roche,Inc 2011)(表1)(5)。该研究表明:当前用于治疗转移性胃癌患者的曲妥珠单抗,它的标准剂量明显不足约50%。为了使患者收到最大疗效,有必要增加曲妥珠单抗的剂量。

已经证实,有4处以上部位转移的乳腺癌患者,药物清除的更快,也不依赖于胞外的HER2水平(4)。曲妥珠单抗的清除依赖于胞外循环HER2的血清水平,它被基质金属蛋白酶从癌细胞的表面清除出去。尽管人们并不清楚胞外循环的HER2(脱落抗原)与肿瘤负荷之间的关系,但人们普遍猜测:HER2的高水平与高肿瘤负荷是相关的。这一发现表明:胞外HER2高水平的患者,曲妥珠单抗的半衰期更短,药物的最低浓度也更低。(6)同理,这些数据也表明:许多胃癌患者,疾病负荷的增高可能与体内曲妥珠单抗的高清除率相关,这归因于:脱落HER2抗原水平的增加。与以上说法相应的是,该患者疾病负荷很高,因为他的原发肿瘤没有切除,并有多处骨转移,除此之外,双侧颈部、纵膈与腹膜后也发生广泛的淋巴结转移。

还有另外一种可能就是:曲妥珠单抗原发性或获得性的耐药,影响患者的疗效。基于曲妥珠单抗综合治疗的晚期癌症患者,通常会对该药产生耐药。的确,HER2过度表达的转移性乳腺癌患者对单一的曲妥珠单抗产生原发性耐药的概率是66-88%(7-9)。已经提出的转移性乳腺癌患者的耐药机制包括:激活多个下游区的信号通路(例如:PI3K/ATK通路)(10)、破坏治疗药物与靶蛋白之间的相互作用(11)、缺失截短HER2受体的结合位点(12,13)。目前,还没有数据报道胃癌对曲妥珠单抗的耐药机制,也没有合适的体外试验,来有效预测该药的耐药机制(14)。

该病例强调:可能有必要用更高剂量的曲妥珠单抗,来弥补转移性胃腺癌患者的高肾清除率。目前,曲妥珠单抗的清除途径还不明确,动力学变化的临床意义也不是很清楚。现在国际上正在进行的一项III期临床研究是:比较HER2阳性的转移性胃癌患者使用标准剂量与高剂量的曲妥珠单抗 + 化疗的疗效(HELOISE研究)(NCT01450696,网站为:www.clinicaltrials.gov)。尽管该研究的结果令人振奋,但基于目前最佳的循证医学证据:在HELOISE研究的结果得到证实以前,我们还是要给患者使用标准剂量的曲妥珠单抗。

 

致谢

声明:作者宣称没有利益冲突。

 

5参考文献

  1. Hofmann M, Stoss O, Shi D, et al. Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. Histopathology 2008;52:797-805.

  2. Leyland-Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol 2003;21:3965-71.

  3. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687-97.

  4. Bruno R, Washington CB, Lu JF, et al. Population pharmacokinetics of trastuzumab in patients with HER2+ metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2005;56:361-9.

  5. Roche, Inc. Herceptin package insert. Available online: http://www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/h/ Herceptininf.pdf (accessed 10/8/2011)

  6. Meza-Junco J, Au HJ, Sawyer MB. Trastuzumab for gastric cancer. Expert Opin Biol Ther 2009;9:1543-51.

  7. Baselga J, Tripathy D, Mendelsohn J, et al. Phase II study of weekly intravenous recombinant humanized anti-p185HER2 monoclonal antibody in patients with HER2/ neu-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 1996;14:737-44.

  8. Cobleigh MA, Vogel CL, Tripathy D, et al. Multinational study of the efficacy and safety of humanized anti- HER2 monoclonal antibody in women who have HER2- overexpressing metastatic breast cancer that has progressed1999;17:2639-48.

  9. Vogel CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002;20:719-26.

  10. Lu CH, Wyszomierski SL, Tseng LM, et al. Preclinical testing of clinically applicable strategies for overcoming trastuzumab resistance caused by PTEN deficiency. Clin Cancer Res 2007;13:5883-8.

  11. Price-Schiavi SA, Jepson S, Li P, et al. Rat Muc4 (sialomucin complex) reduces binding of anti-ErbB2 antibodies to tumor cell surfaces, a potential mechanismfor herceptin resistance. Int J Cancer 2002;99:783-91.

  12. Scaltriti M, Rojo F, Ocaña A, et al. Expression of p95HER2, a truncated form of the HER2 receptor, and response to anti-HER2 therapies in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007;99:628-38.

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  14. Ocaña A, Cruz JJ, Pandiella A. Trastuzumab and antiestrogen therapy: focus on mechanisms of action and resistance. Am J Clin Oncol 2006;29:90-5. for herceptin resistance. Int J Cancer 2002;99:783-91.

Cite this article as: Kyi C, Shah MA. A case report of trastuzumab dose in gastric cancer. J Gastrointest Oncol 2013;4(4):E19-E22. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2013.015

 

编译 王海涛,天津医科大学肿瘤医院副主任医师,泌尿外科学博士,硕士生导师。国际冷冻学会通讯会员,天津市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会委员,天津市中西医结合学会肿瘤专业委员会委员。主要从事于泌尿生殖系肿瘤个体化多学科综合治疗的临床和基础研究,特别是早期前列腺癌的微创治疗以及晚期前列腺癌内分泌治疗耐药机制及个体化治疗。主持完成国家自然科学基金面上项目1项、天津市自然科学基金1项和天津市卫生局基金3项,作为主要完成人获中国抗癌协会科技进步二等奖1项,天津市科技进步二等奖1项,天津市科技进步三等奖1项,获2008年天津市优秀博士学位论文奖;作为第一作者或通讯作者发表学术论文30余篇,其中被《JCO》、《cancer biology & therapy》等SCI杂志收录10篇。主编专著2部,参编参译专著5部。

 

点击“链接”查看完整图文。http://kysj.amegroups.com/articles/1522

Doi:10.3978/kysj.2014.1.627

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