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AME TLCR专刊|Necitumumab:肺鳞状细胞癌的治疗新选择?

Published at: 2015年第1卷第S1期

王栋
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【编者按】鳞状细胞癌占非小细胞肺癌的25%-30%,但是目前治疗肺鳞状细胞癌的有效药物比较少,Necitumumab是治疗肺鳞状细胞癌的新希望吗?就此,小编邀来AME沙龙委员王栋医生解读Translational Lung Cancer Research《肺癌转化研究》12月刊中Rathi N. Pillai, Suresh S. Ramalingam一文:Necitumumab: a new therapeutic option for squamous cell lung cancer? 赶紧来看看最新的研究结果吧。

在世界范围内已明确诊断的非小细胞肺癌(NSCLC)中,鳞状细胞癌约占25%-30%。得益于贝伐单抗、培美曲塞、EGFR-TKI和ALK抑制剂等药物的应用,肺腺癌的治疗有着更多的选择,也更加有效,与肺腺癌形成鲜明的对比的是,鳞状细胞癌的治疗长久以来一直停滞不前,鳞状细胞癌患者迫切需要更好的治疗方法。根据2012年公布的癌症基因组图谱,在肺鳞状细胞癌细胞中,PI3K、AKT和FGFR等受体酪氨酸激酶信号传导通路中均存在突变,这些突变可能成为未来鳞状细胞癌治疗的潜在靶点。

 

西妥昔单抗是一种抗EGFR的单克隆抗体,在NSCLC中的单药治疗作用有限,但是在与基于铂的化疗联合应用时可显著提高患者的生存率。相对小的生存受益加上缺乏可预测疗效的分子标志物很大程度上限制了西妥昔单抗在临床上的应用,这使它成为唯一一个可提高NSCLC患者的生存率但未获得美国食品药品监督管理局批准的药物。在一系列相关药物的发展过程中,EGFR抑制剂越来越多地应用于有明确突变的患者中,而最近报道的一项应用necitumumab,一种抗EGFR的人IgG1单克隆抗体的3期临床试验结果广受关注。

 

Thatcher博士和他的同事们在今年的美国临床肿瘤学会(ASCO)的年会上展示了这项名为SQUIRE实验的研究结果。这是迄今针对肺鳞状细胞癌病人进行的最大规模的研究,共有1093位Ⅳ期肺鳞状细胞癌患者参与了该试验。在该试验中,患者在接受吉西他滨/顺铂联合治疗的同时随机给予或不给予necitumumab 800mg静脉给药,以21天为一个治疗周期,分别在第一天和第八天给药。病人可接受六个周期的联合药物治疗,如临床显示有效可继续使用necitumumab进行维持治疗。主要的治疗终点为总生存期(OS),同时参考提前制定的探索性终点,该探索性终点使用H评分测定的EGFR蛋白表达水平作为预测性分子标志物。

 

纳入研究的人群中90%以上为吸烟者,绝大多数为男性白种人。一半以上的患者有两个或以上的癌转移位点。总的来说,与平均5个周期的单独应用吉西他滨/顺铂联合治疗相比,加用平均6个周期的necitumumab治疗可获得更好的治疗效果;约51%的患者接受了平均4个周期(1-41周期不等)的necitumumab维持治疗。该研究实现了其主要终点,研究结果表明在化疗的基础上增加necitumumab治疗可显著提高患者的总生存率,该差异具有统计学意义(11.5个月vs 9.9个月,HR=0.84, 95%CI 0.74-0.96,p=0.012)。尽管无进展生存期(PFS)的平均值的差别相对较小,但PFS的总差异仍有一定的统计学意义(5.7 个月 vs. 5.5 个月, HR 0.85, 95% CI 0.74-0.98, p=0.020)。但是,联合necitumumab治疗未能提高患者的化疗有效率(28.8%吉西他滨/顺铂治疗 vs 31.2% 联合necitumumab, p=0.4)。联合necitumumab治疗的一般耐受性较好,但可增加3到4级皮疹(7.1% vs. 0.4%)、低镁血症(9.3% vs. 1.1%)和静脉血栓栓塞(5% vs. 2.6%)等事件的发生率,这曾在EGFR抑制剂的相关研究中被报道过。

 

一项针对FLEX实验的分析结果显示,只有存在EGFR表达增高(H评分≥200)的病人才能在联合应用西妥昔单抗的治疗中获得生存受益。因此人们认为,H评分可能可以用于选择适合necitumumab治疗的患者,然而,SQUIRE实验未能证实H-评分与总生存期和无进展生存期的相关性,这使得人们对应用H-评分作为肺癌患者EGFR抑制治疗的生物标志物产生了质疑。

 

与SQUIRE所得结果相反,另一个关于necitumumab联合顺铂/培美曲治疗非鳞状细胞癌患者的随机对照研究结果显示,与单独应用顺铂/培美曲塞化疗相比,联合necitumumab治疗不能提高患者的生存率。由于应用necitumumab的胳膊出现血栓栓塞事件的几率显著提高使得数据和安全检测委员会在试验早期即中止了该试验,而略微增高的血栓栓塞风险在SQUIRE实验研究中也曾有报道。在以前,人们普遍认为,靶向药物在一个试验中有效就可被广泛应用。然而,考虑到necitumumab联合培美曲塞时毒性较高,在此后的前瞻性临床试验中,评估necitumumab联合紫杉醇的治疗效果可能更有意义。SQUIRE试验的结果提示necitumumab可能为治疗鳞状细胞NSCLC患者提供一个新选项,同时它也引发了人们对于necitumumab安全性的讨论。该试验中观察到的应用necitumumab与否其总生存率的差异具有显著的统计学意义,HR=0.84,该数值与其他已被批准应用的抗肿瘤药物的疗效数据无明显差别。然而,在美国和其他国家,日益升高的医疗成本使得人们对于肿瘤治疗相关的财政负担产生了越来越多的的关注。

 

我们认为,联合应用necitumumab治疗可使鳞状细胞癌患者生存率提高对以后肿瘤的治疗具有重要的意义。在肿瘤基因组学的指导下治疗鳞状细胞癌仍有很长的路要走,在这一技术成熟之前,即使很小的进步对于鳞状细胞癌患者的预后也有着重要的意义。进一步研究necitumumab的成本效益比、对症状控制和生活质量的改善以及探索生物标志物将进一步证实该药物在鳞状细胞癌患者治疗中的作用。同时,我们也可以为EGFR表达水平作为一个预测EGFR单克隆抗体治疗NSCLC治疗效果的生物标志物做进一步评估。

 

编译|王栋,山东大学附属山东省立医院主治医师,华中科技大学同济医学院临床医学七年制硕士,山东大学胸外科博士。擅长普胸外科各种疾病如肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等胸部肿瘤及非肿瘤性疾病的早期诊断和以手术为主的多学科综合治疗。主要从事肺癌、食管癌发病机制及分子靶向治疗方面的基础及临床研究,在国内、国际发表论文8篇,其中4篇被SCI收录。参加《肺癌诊断与治疗》、《现代食管外科手术学》等多本专著的编写。

 

本文题图来自网络。本文由科研时间首发布,媒体转载请注明出处,让我们一起爱临床,爱科研,也爱听故事。

原作者:Rathi N. Pillai, Suresh S. Ramalingam

原文文章题目:Necitumumab: a new therapeutic option for squamous cell lung cancer?

点击链接查看英文原文。http://www.tlcr.org/article/view/3456/4018

Doi:10.3978/kysj.2014.1.606

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