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AME TLCR专刊|第二代ALK抑制剂Ceritinib:重排NSCLC新出路

Published at: 2015年第1卷第S1期

马丽
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【编者按】近年来,免疫治疗和靶向治疗在癌症治疗中呼声越来越高,2014的美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上亦有不少的相关热点报告。AME出版社旗下Translational Lung Cancer Research《肺癌转化研究》杂志(简称为TLCR杂志:http://www.tlcr.org/),聚焦ASCO免疫治疗和靶向治疗热点报告,邀请各国顶级专家写点评(editorial)。AME沙龙委员北京胸科医院的马丽医生对专刊中Ceritinib—a second-generation ALK inhibitor overcoming resistance in ALK-rearranged non-small cell lung cancer一文进行了编译解读,分享了来自瑞士巴塞尔大学医院的Sacha I. Rothschild医生对第二代ALK抑制剂Ceritinib治疗Crizotinib耐药的ALK重排NSCLC患者的研究。

第二代ALK抑制剂Ceritinib:为Crizotinib耐药的ALK重排NSCLC寻找新的出路

多年来,转移性NSCLC的一线标准治疗为含铂类系统性化疗。随着人表皮生长因子受体(EGFR)激活突变的发现以及受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物的研发改变了这种治疗模式。以往,已经报道了NSCLC相关的一些基因变异(突变或异位)以及相应靶点的特异性抑制剂。这些基因变异被认为是肺癌发生发展的驱动基因。与传统的化疗相比,靶向治疗明显提高了客观反应率(ORR)、无进展生存时间(DFS)和总生存(OS)。报道称,西方国家的肺腺癌中,10-15%的患者被发现有EGFR突变。未选择的NSCLC中,间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排占1.6-8.6%。研究认为ALK重排几乎全部存在于肺腺癌中,这些重排导致ALK融合蛋白组成性激活。这些肿瘤细胞对ALK 酪氨酸激酶抑制剂(ALK TKIs)具有高反应性。

Crizotinib是一种ATP竞争性小分子口服抑制剂,针对靶点是ALK、c-MET、RON和ROS的受体酪氨酸激酶。基于早期临床研究和一项二线随机研究,2011年美国FDA批准ALK-TKI crizotinib上市。最近,一项一线随机3期临床研究(PROFILE 1014)的报道指出,与培美曲塞含铂化疗一线治疗ALK重排NSCLC相比,Crizotinib可以明显改善ORR(74% vs 49%),和无进展生存(PFS)(10.9 vs 7.0个月)。中国已批准一线适应症且各大临床指南也早已推荐alk阳性患者一线治疗需选择Crizotinib。

正如其他依赖癌基因的肿瘤,ALK重排NSCLC患者对Crizotinib初始疗效好,但均在1-2年内出现肿瘤进展或复发。一般,获得性耐药的机制分两种主要类型:一种是靶基因自身发生突变或扩增;另一种是肿瘤细胞重新激活了被抑制的信号通路。超过1/3的复发患者,Crizotinib耐药是由于ALK酪氨酸激酶区域发生第二次耐药突变引起的。最常见的耐药突变是看家突变L1196M。基于这些耐药机制的研究,正在研发新的药物治疗策略。

Ceritinib(LDK378,瑞士巴塞尔诺华制药公司研发)是一种口服小分子ATP竞争的ALK TKI。临床前研究中,Ceritinib表现出比Crizotinib更强效的ALK抑制作用。此外,Ceritinib可能克服获得性L1196M看家突变。I期临床研究发表在2014年3月的NEJM上,Ceritinib的剂量爬坡试验明确了最大耐受剂量(MTD)。根据剂量限制毒性研究确定MTD为750mg:恶心、呕吐、腹泻、脱水、ALT升高和低磷血症。750mg组,62%患者需要至少一次剂量下调。78例治疗患者中,ORR为59%。曾接受Crizotinib(n=83例)治疗的患者接受Ceritinib每天400mg(45例)和每天750mg(28例)治疗的ORR为56%。之前未接受Crizotinib治疗的ORR为62%。有趣的是,Ceritinib对曾接受Crizotinib治疗后出现脑转移的患者也有效。整组中位PFS为7.0个月。对于曾接受Crizotinib治疗的患者中位PFS为6.9个月,而无ALK-TKI治疗为10.4个月。PFS在脑转移中无明显差异(6.9vs7.0个月,P=0.37)。1年的OS为65%。只有19例患者接受Crizotinib治疗过程中进展,而这些患者均为FISH明确的ALK重排。5例为ALK酪氨酸激酶区域二次耐药突变,2例为ALK基因扩增。所有入组患者均随访到肿瘤进展。

这项大型I期临床研究明确指出Ceritnib在ALK阳性的NSCLC表现出肿瘤抑制活性。基于这些临床数据,2014年4月美国FDA快速批准Ceritinib的应用,无论之前是否接受过Crizotinib治疗均有效。研究还指出,Crizotinib治疗耐药可能是由于药物对靶点的低剂量抑制所导致的,通过改变分子结构提高药物活性可能是克服耐药的有效途径。在Crizotinib治疗中进展的患者中,Ceritinib对二次突变或扩增的患者仍有效。与Crizotinib相反,Ceritinib可以抑制脑转移。因此,Ceritinib可能是治疗ALK阳性且脑转移患者的有效选择。

当前,只有ALEX研究前瞻性随机对比两种不同的ALK-TKI疗效:探讨Criz

otinib和Alectinib一线用药的对比。Alectinib是又一种第二代ALK-TKI,对接受过Crizotinib治疗的患者有效率高。然而,目前应用ALK-TKI药物的很多相关问题还没有答案,比如Ceritinib合适剂量;是否高剂量与有效率高呈正相关;如何克服Crizotinib耐药仍不清楚。当前研究仍不能明确找出对Ceritinib特异有效的患者。最近,已经报道了Ceritinib治疗进展的患者存在ALK新的突变,而更新的ALK TK抑制剂如ASP3026、AP26113和X-396可能会对这些患者有效。

总之,I期临床研究扩展组指出Ceritinib对无论之前是否接受过Crizotinib治疗的ALK重排患者均有效。

编译|马丽,博士,北京胸科医院肿瘤内科医师,从事肿瘤生物靶标的检测与靶向药物治疗的临床意义研究,发表论文20余篇,其中10篇被SCI收录,AME学术沙龙成员。

本文题图来自网络。本文由科研时间首发布,媒体转载请注明出处,让我们一起爱临床,爱科研,也爱听故事。

原作者:Rothschild SI 瑞士巴塞尔大学医院内科

原文文章题目:Ceritinib—a second-generation ALK inhibitor overcoming resistance in ALK-rearranged non-small cell lung cancer

点击链接查看英文原文。http://www.tlcr.org/article/view/3515

DOi:10.3978/kysj.2014.1.559

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