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AME TLCR专刊|Nivolumab在进展期非小细胞肺癌患者中的应用

Published at: 2015年第1卷第S1期

庄园
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【编者按】AME沙龙委员庄园医生对Translational Lung Cancer Research《肺癌转化研究》(TLCR) 12月刊中来自美国国家癌症研究所的James L. Gulley教授Nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in patients with advanced non-small cell lung cancer一文进行了编译解读,探讨了该如何找出可以预测PD-1/PD-L1抑制剂疗效的分子标志物,以更好地筛选出适合这种治疗的患者人群;如何明确最佳的免疫治疗药物的剂量,以让Nivolumab能为早期或者局部晚期的NSCLC患者带来更多的临床获益。

Nivolumab(PD-1抑制剂,BMS-936558,ONO-4538)在进展期非小细胞肺癌患者中的应用

在基因测序时代,人们对NSCLC的分子生物学基础的认识有了很大的进步,大大促进了分子靶向治疗的发展,为患者带来了巨大的临床获益。对于那些携带某些基因异常的患者,治疗有效率从使用细胞毒性化疗时代的30%显著增长至生物靶向治疗(如厄罗替尼)时代的60%。然而,尽管靶向治疗具有非常好的疗效,但是要维持长久的疗效非常困难,大多数肿瘤组织在数月后都会出现耐药性。因此,研发新的进展期肺癌的治疗策略迫在眉睫。

免疫治疗通过启动或者放大有效的抗肿瘤免疫反应,有望克服传统全身化疗的内在的不足,为患者带来临床获益。近年来实体肿瘤的免疫治疗有了巨大的进步。靶向免疫系统的多个方面的治疗以破坏肿瘤细胞诱导的免疫耐受,比如:针对肿瘤抗原的抗肿瘤疫苗的发展,过继性T细胞治疗,抑制可以使得T细胞失效能的免疫检查点的药物。在免疫检查点抑制前时期,肺癌被认作是低免疫原性肿瘤,针对肺癌的免疫治疗基本都以失败告终。然而,靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)和程序性死亡1(PD-1)及其配体(PD-L1)的治疗呈现出良好的安全性,和显著的、持久的抗肿瘤疗效,有望在不久的将来改变进展期肺癌的治疗模式。

Brahmer及其同事在2014年ASCO年度会议上报告了Nivolumab用于NSCLC治疗的I期临床试验,其中一个亚组分析显示靶向PD-1治疗可以为NSCLC患者带来潜在的临床获益。该研究纳入了129例既往治疗过的NSCLC患者,Nivolumab的剂量为1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg,评估其临床疗效。结果显示:中位总生存期(OS)为9.9月,有效率(RR)为17%,中位反应时间(DOR)为17月(详见表1)。所有亚组的患者均显示良好的临床疗效,与病理类型、既往接受过的治疗、基因突变状态、以及肿瘤细胞PD-L1的表达水平均无明显相关性。

表1:

 

被批准用于复发性NSCLC治疗的药物包括培美曲塞、多西他赛和厄罗替尼。对于研究这些药物与Nivolumab相比,用于既往治疗过的进展期NSCLC的临床试验结果显示:Nivolumab组一大部分临床症状明显的既往接受过治疗的NSCLC患者,显示出更高的有效率,更长的反应时间,和总生存期(见表1)。同时,Brahmer等还报道,Nivolumab的3-4级不良反应发生概率更低,为14%。而在传统治疗中,仅仅3-4级中性粒细胞减少的发生率在多西他赛组就为40%,培美曲塞组为5%,且有相当一部分的患者并发院内粒细胞减少性发热(多西他赛组13%,培美曲塞组5%)和其他药物相关性不良事件(多西他赛组11%,培美曲塞组6%)。

Nivolumab用于治疗经治的NSCLC患者的临床疗效优于其用于未经治疗的、丧失手术机会的进展期或复发性NSCLC。AVAPERL是一项III期临床试验,受试者均为既往未接受过治疗的进展期NSCLC,首先对所有受试者予以4个周期的诱导化疗,具体为:贝伐单抗(7.5mg/kg)+顺铂(75mg/m2)+培美曲塞(500mg/m2),挑选出对诱导化疗有效或者稳定的非鳞癌的NSCLC中,随机分组,序贯以贝伐单抗(7.5mg/kg)维持治疗或者贝伐单抗加上培美曲塞(7.5mg/kg;500mg/m2)维持治疗。结果显示:贝伐单抗单药维持与贝伐+培美联合维持组相比,自接受诱导化疗之日算起总生存期为15.9 vs.19.8个月,随机分组维持治疗之日算起总生存期为13.2 vs. 17.1个月。1年生存率和2年生存率分别为68% vs. 72%和34% vs. 40%。EURTAC研究评估了厄罗替尼治疗一线治疗后的EGFR突变的NSCLC的疗效。尽管总生存期为19.3个月,但是中位有效时间仅仅为8.2个月。相比之下,Nivolumab以3mg/kg的剂量用于重症的经治的NSCLC患者,中位生存期为14.9月,1年和2年的总体生存率分别为56%和45%,而中位反应时间大约为74周(17.3个月)。所以,对于对Nivolumab有效的患者来说,长久的反应时间是Nivolumab与其他现有治疗策略相比最主要的优点。

随着PD-1/PD-L1抑制剂的快速发展,找出可以预测其疗效的分子标志物,从而更还的筛选哪些患者人群更这种治疗疗效更好迫在眉睫。Brahmer的研究显示:在肿瘤细胞PD-L1表达阳性(IHC法检测至少有5%的肿瘤细胞膜上表达PD-L1)的患者中,有效率为15%,而在PD-L1阴性的患者中为14%。但是,当PD-L1表达的评判标准下降1%的话,肿瘤细胞PD-L1表达阳性与阴性的患者的反应率分别为13%和17%。这与Garon等的研究结果相反,他发现肿瘤细胞PD-L1表达阳性者(IHC法检测≥1%的肿瘤细胞表达PD-L1)的反应率为24%,而阴性者仅为8%。这些研究结果的不一致性反应了,在使用PD-1/PD-L1的表达水平当做时评估PD-1/PD-L1抗体的疗效的临床试验的入组选择标准之前,制定一个标准的检测方法和阈值标准以明确PD-1/PD-L1的表达状态非常有必要。由于有相当一部分PD-L1表达阴性的患者同样可以从PD-L1抑制剂中获益,明确其他生物学改变在这其中的作用也非常重要,比如对于免疫检查点抑制剂的疗效具有潜在决定性作用的肿瘤微环境。NSCLC中肿瘤组织的基因突变状况是否与免疫检查点抑制剂的敏感性相关也待于进一步了解。有研究报道基因突变率较高的肿瘤比如黑色素瘤和NSCLC对PD-L1抑制剂治疗敏感性更高。在NSCLC患者中,吸烟者或有吸烟史的患者比不吸烟者基因突变的发生率更高,研究发现前者对于PD-L1抑制剂的敏感性更高。同时需要注意的是并非所有的基因突变都具有免疫相关性,从而调节肿瘤抗原性。(基因突变所导致的)特定的免疫表位(肿瘤抗原)的出现与基因突变本身相比,可能在影响肿瘤细胞对于免疫检查点抑制剂的敏感性更为重要。

Brahmer的研究另一个重要的发现即是Nivolumab的使用剂量与总生存期的关系。最长的中位生存期为14.9个月,1年和2年生存率分别为56%和45%,该组的Nivolumab剂量为3mg/kg,而使用剂量为10mg/kg组,中位生存期仅仅为9.2个月,明显低于3mg/kg组。尽管10mg/kg组的样本数只有59,而3mg/kg组样本数仅仅为37,且也不是随机分组,但是这样的结果提示了,更高的药物剂量并不一定会有更好的疗效。在使用pembrolizumab治疗未经治疗的PD-L1表达阳性的进展期NSCLC的临床试验中,以及使用Nivolumab治疗进展期黑色素瘤的临床试验中,均有发现更低剂量的药物可以获得更好的反应率和更长的患者生存期。明确最佳的免疫治疗如免疫检查点抑制剂等药物的剂量还需要更进一步的研究。

Nivolumab在既往治疗过的NSCLC中取得的卓越结果,促进了更多相关的临床试验的开展。有两项III期临床试验对比研究了Nivolumab与多西他赛治疗既往治疗过的NSCLC的疗效,分别为NCT01673876和NCT1642004,结果很快会揭晓。另外,Nivolumab与化疗用于一线治疗的疗效对比III期临床试验也正在进行中(NCT02041533)。也有研究者正在进行Nivolumab与多种现有治疗手段联合应用于进展期NSCLC治疗的安全性、耐受性,比如:化疗,贝伐单抗,伊匹单抗、厄罗替尼等(NCT01454102)。该研究的第二终点是客观反映率和PFS。Nivolumab与伊匹单抗联合应用的目的是在最小的毒副反应的前提下,最大化免疫治疗的反应率和持续有效时间。正在进行中的I期临床试验(NCT01968109和NCT01714739)即是研究Nivolumab分别与抗杀伤免疫球蛋白样受体抗体、淋巴细胞活化基因3抑制剂联合使用的临床疗效,这项研究也将有助于决定NSCLC免疫治疗的强度。我们同样也期待Nivolumab作为免疫治疗的一部分,用于早期或者局部晚期的NSCLC的新辅助、辅助治疗中的临床试验,为NSCLC患者带来更多的临床获益!

 

编译|庄园,住院医师,江苏省常州市肿瘤医院肿瘤内科,研究领域:肿瘤的分子诊断及分子治疗。AME 学术沙龙委员。

本文题图来自网络。本文由科研时间首发布,媒体转载请注明出处,让我们一起爱临床,爱科研,也爱听故事。

原作者:James L. Gulley, M.D., Ph.D., F.A.C.P.National Cancer Institute, NIH

原文文章题目:Nivolumab (anti-PD-1, BMS-936558, ONO-4538) in patients with advanced non-small cell lung cancer

Doi:

10.3978/kysj.2014.1.554
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