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AME TLCR专刊|治疗EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者的最新进展

Published at: 2015年第1卷第S1期

申鹏
关键词:

 

编者按

自第一代EGFR-TKIs面世,第二代、第三代EGFR-TKIs也相继研发出来,为肺癌患者带来许多临床获益。然而,使用EGFR-TKIs始终面临获得性耐药的问题,那么最新的EGFR-TKIs能解决这个癌症研究者最头疼的问题吗?欲知EGFR抑制剂的最新进展,赶紧来本文找答案吧。本文是AME沙龙委员南方医院申鹏医生对Translational Lung Cancer Research《肺癌转化研究》(TLCR 12)月刊中Recent advances in the development of mutant-selective EGFR inhibitors for non-small cell lung cancer patients with EGFR-TKI resistance一文的编译解读。

突变选择型EGFR抑制剂用于治疗EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者的最新进展

过去十年,第一代EGFR-TKIs对于EGFR敏感突变的晚期NSCLC治疗取得了令人瞩目的效果,显著延长了患者的PFS、OS,并改善了患者的生活质量。第一代EGFR-TKIs如厄洛替尼、吉非替尼是口服的可逆性靶向结合的小分子TKIs。晚期NSCLC患者EGFR存在19外显子缺失和21外显子L858R点突变预示着良好的疗效。EGFR-TKIs常见副作用包括多可耐受的皮疹,腹泻。然而,使用EGFR-TKIs始终面临获得性耐药的问题。EGFR T790M突变见于半数以上的耐药患者,是最常见的获得性耐药机制。目前尚无EGFR-TKI耐药的标准治疗方案。

第二代EGFR-TKIs包括Afatinib和dacomitinib,是不可逆靶向结合的泛Her家族抑制剂,比第一代EGFR-TKIs可以更全面地抑制EGFR通路。对EGFR敏感突变有良好的效果,在临床前试验中对T790M突变也有效。不过,对于厄洛替尼、吉非替尼耐药的EGFR T790M突变患者,第二代EGFR-TKIs单独使用并未取得良好效果,原因在于出现不能耐受的非选择性野生型EGFR抑制相关毒性以至于在体内不能达到抑制T790M的药物浓度(原作者观点,未提供参考文献)。Afatinib和西妥昔单抗两种EFGR抑制剂联合应用,对于T790M获得性耐药患者有29%的反应率,但出现严重的皮肤和胃肠道毒性。为了更好的克服T790M介导的耐药,减轻对野生型EGFR的抑制作用,第三代EGFR-TKIs应运而生。

第三代EGFR-TKIs包括AZD9291、CO-1686和HM61713,均为口服、不可逆性、靶向T790M的EGFR抑制剂,对野生型EGFR亲和力低,同时保留对经典EGFR突变的有效抑制。近期报道的初步研究结果显示AZD9291、CO-1686和HM61713对存在T790M患者的反应率分别为64%、58%和29%。AZD9291对T790M阳性肿瘤有很好的应用前景。AZD9291对T790M介导耐药的治疗效果优于二代EGFR-TKIs。AZD9291对野生型EGFR亲和力低,使得其皮肤和胃肠道副反应(皮疹、腹泻)发生率和程度要低于和轻于第一代EGFR-TKIs。值得关注的是类间质性肺疾病事件的发生,现有5例报道,这些患者都对治疗有效,无死亡病例发生。近期一项研究显示CO1686比AZD9291皮肤毒性更低,但22%的患者出现3度以上的高血糖,7%的患者出现QT间期延长。而AZD9291对血糖和QT间期无影响,因此对于糖尿病患者,AZD9291似乎比CO1686更有优势。

虽然第三代EGFR-TKIs有诸多优点,但对治疗单纯EGFR突变以及T790M阴性的EGFR-TKIs获得性耐药患者,与一代TKIs相比其优效性尚未知。对于第三代EGFR-TKIs一线治疗选择性患者的获益仍需进一步研究。

编译| 申鹏,副主任医师、医学博士。长期从事恶性肿瘤的临床诊疗、科研和教学工作,擅长肿瘤生物靶向治疗,实践肿瘤规范化、个体化诊疗,尤其在呼吸系统和消化系统肿瘤的诊疗领域。先后主持和参与国家自然科学基金和广东省自然科学基金。参与肿瘤药物临床试验多项。在SCI和核心期刊发表了相关论文20余篇。副主编肿瘤学专著1部,参编专著3部。

本文题图来自网络。本文由科研时间首发布,媒体转载请注明出处,让我们一起爱临床,爱科研,也爱听故事。

原作者: Yuh-Min Chen, MD, PhD, FCCP

Department of Chest Medicine, Taipei Veterans General Hospital

原文文章题目:Recent advances in the development of mutant-selective EGFR inhibitors for non-small cell lung cancer patients with EGFR-TKI resistance

点击链接查看英文原文http://www.tlcr.org/article/view/3168

DOI:10.3978/kysj.2014.1.550

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