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AME专刊| 局部晚期非小细胞肺癌放射剂量效应

Published at: 2015年第1卷第S1期

摘要

放疗是局部晚期非小细胞肺癌治疗的基础 (NSCLC),优化放疗剂量对成功的治疗来说很重要. 本文将简要综述放射剂量的生物学思考以及NSCLC在三维适形放疗(3D-CRT)和调强放疗(IMRT)及立体定向体部放射治疗(SBRT)条件下的效应 。本文将聚焦关于局部晚期NSCLC放疗剂量效应的文献和讨论,包括与化疗同步的高剂量放疗的可能严重和致命毒性.根据功能影像个体化治疗给予安全而有效照射剂量的潜在新方法已应用于研究,如PET推量研究和RTOG1106。RTOG应用同毒性剂量处方和自适应计划对更抵抗的肿瘤给予高剂量放疗的概念将详细讨论。


Correspondence to: Feng-Ming (Spring) Kong, MD, PhD. Department of Radiation Oncology, GRU Cancer Center, Georgia Regents University, Augusta, Georgia, USA. Email: fkong@gru.edu.

Submitted Dec 17, 2013. Accepted for publication Jan 20, 2014.

 

简介

超过60%的肺癌患者在疾病过程中至少需要一次放疗 (RT),充足的剂量是非小细胞肺癌(NSCLC)患者成功治疗的的关键元素。本文将简要综述放射剂量的生物学思考以及NSCLC在三维适形放疗(3D-CRT)和调强放疗(IMRT)及立体定向体部放射治疗(SBRT)条件下的效应 。本文将聚焦关于局部晚期NSCLC放疗剂量效应的文献和讨论,包括与化疗同步的高剂量放疗的可能严重和致命毒性.根据功能影像个体化治疗给予安全而有效照射剂量的潜在新方法已应用于研究,如PET推量研究和RTOG1106。本文将详细讨论RTOG应用同毒性剂量处方和自适应计划对最抵抗的肿瘤给予高剂量放疗的概念。

放射剂量效应:生物学考虑

实验室中,从生物效应角度,放射细胞杀伤效应与给予的剂量直接相关。根据线性二次模型的基本原理,致死性放射损伤是由两种方法之一所致:因为单次辐射事件所致的DNA双链断裂或两次单独的亚致死辐射事件配对作用引起致死损伤。 结果,放疗的生物学效应 (E) 依赖于线性二次模式中的剂量: E = n(ad+bd2) ,其中n指的是分次数,d指的是每次剂量,a和b指的是决定细胞生存曲线初始斜率和曲率的参数。根据这个公式,生物学效应剂量 (BED)可以这样计算: BED = nd [1+d/(a/b)] (1). BED随分次剂量、分次数和因组织学特征而异的a/b比而改变 。BED用于评估当前放射肿瘤学实践的放疗效应或风险。当不同分次方案总剂量相等的相似效应,但产生不相等的生物学效应 (1)。肺癌患者,早期证据提示肿瘤控制率随 BED的增加而增加 (图 1) (2).

常规分割3D-CRT治疗NSCLC的放疗剂量效应

虽然以前传统的照射更局限于保护正常组织的技术,现代 3D-CRT是能够对肿瘤靶区给予高剂量照射,同时尽量减少周围组织剂量,允许对早期无法手术的NSCLC患者给予更大的放疗剂量 (3-7)。限制肺的受量,剂量可高达102.9 Gy,而多数患者能耐受治疗,治疗后的放射损伤是可以接受的(8)。大多数研究报告增加照射剂量可提高局部控制和总体生存率。RTOG 73-01 (9)发现当剂量从40 增加到 60 Gy时野内失败率从58% 下降至35%。Rosenzweig等报导的I 期剂量递增研究报导(10) 照射剂量<80 Gy的I-II期患者2年总生存 (OS) 率60%, 而照射剂量>80 Gy者OS是66% (P<0.05), 而中位生存时间分别是25.0 月VS 53.6 月。Kong等的前瞻性研究报导 (3)照射剂量67、80和 97 Gy的三组患者5年无局部进展生存率(PFS) 分别是 12%、35%和 49%。 该研究中三个剂量水平63-69 Gy (平均67 Gy), 74-84 Gy (平均80 Gy) 和 92-102 Gy (平均97 Gy)的中位生存时间 (5年OS)分别是12 个月 (4%)、 27个月(22%)和 22个月(28%) (P<0.0002) (图 2) (8)。肿瘤局部控制的剂量反应曲线在五年时比三或四年时更陡。Michigan 大学的Kong等人(8)证实高剂量放疗对大肿瘤患者来说更重要,可能有效地减少早期NSCLC应用常规分割放疗时与大 GTV相关的副反应。

大分割SBRT治疗早期NSCLC的放射剂量效应

一种有希望的新技术, SBRT通常比常规分割3D-CRT (通常BED70-85 Gy)给予高得多的BED,对早期NSCLC产生显著的肿瘤控制。高BED通常使生存延长并肿瘤控制率更高。来自日本、德国和中国的报导都提示BED ³100 Gy的SBRT与更好的局部控制和长期生存显著相关。受照射BED ³100 Gy的患者, 肿瘤局部控制超过90%。多中心研究(11)回顾了日本14个中心257例患者多个不同治疗剂量和照射方法。中位随访38个月, BED ³100 Gy的患者局部复发率 8.4%。 最近德国的研究也报导BED ³100 Gy 对获得良好的局部控制很重要 (12)。中国的研究应用每日分次的SBRT,BED高达115 Gy,报导T1-3患者3年和5年的OS率分别是57.3%和 35.1%; T1-2患者3年和5年的OS率分别是60.2 和 36.5% (13)。美国的研究提示照射16 Gy ×3 (BED =124 Gy)的患者局部控制率明显优于照射低剂量者(14)。剂量反应分析显示BED 120 Gy左右疗效达到平台。Guckenberger的研究中 (12),肿瘤控制率>90%要求PTV包括于BED³100 Gy的剂量范围内。RTOG 0236 (15), 应用18 Gy ×3, 相当于肿瘤BED 180 Gy,代表着国家癌症中心协作组第一个早期NSCLC应用SBRT的研究。该研究报导了3年肿瘤控制率98% 。日本(16)和德国(17) 的更新研究BED大于100 Gy 证实T1期肿瘤控制率超过90%。然而,没有对比不同SBRT剂量方案的随机研究。一个Meta分析包括了34个出版的SBRT数据(18),观察到中等BED(100 Gy左右)治疗者的5年OS和癌症特异性生存 (CSS)最好。

现代技术允许SBRT对靶区给予很高的照射剂量, 甚至分次数少到只有一次。然而,单次SBRT后的放射效应并不常见。据报导肺转移癌患者照射单次30Gy,1年、2年局部控制率分别是89.1% 和82.1%,OS 率分别是76.4% 和31.2%, CCS率分别是78.5%和35.4%, PFS率分别是53.9%和 22% (19)。有趣的是, Guckenberger等(20)报导分次SBRT的剂量反应关系是有限的: 单次SBRT治疗的患者这个亚群中LC与照射剂量不相关。然而,充足照射剂量对早期NSCLC良好的肿瘤控制和生存是很重要的,而成功的大分割大剂量的SBRT是应用大分割(3-8次)技术治疗患者放射剂量效应强烈的证据。

局部晚期NSCLC化放疗的放疗剂量效应

局部晚期NSCLC的治疗有两个重要的方面需要考虑: (I)局部晚期及远处转移高危患者局部肿瘤控制是否影响生存? (II)肿瘤外侵累及胸部重要结构时,高剂量放疗是否会引起明显影响患者的毒副反应?最后,重要的是确定高剂量放疗是否改善总生存和生活质量。

局部晚期NSNCL的局部控制和总生存

尽管放射治疗技术有了很大的发展,但是局部肿瘤进展仍然很常见,是局部晚期NSCLC以放疗为基础的非手术治疗后的一个主要问题。借助现代技术,当前的放射治疗应用均匀的处方剂量60 Gy或者稍微高一点,其局部控制率小于50% 而5年总生存率大约10-15% (8,21,22).密歇根大学的Kong等人研究报导联合或不联合新辅助化疗的放疗后患者最终局部失败率约70% (8)。 CALGB 9431研究中经过新辅助化放疗 (23), 90%患者最终出现局部失败,45%单纯局部失败。Socinski等的 (24)报导,新辅助化疗后60-74Gy放疗同步化疗, 46%的患者出现初治疗局部失败,新辅助治疗联合65 Gy放疗后1年通过支气管镜活检评价显示病理局部控制率只有15-17% (25)。对11个 RTOG研究(9/11 同步化放疗)的二次分析,放化疗中放疗剂量60 Gy(2 Gy/次/天)或69.6 Gy(1.2 Gy/次、2次/天)的1,356例患者,报导2- 和 5-年生存率分别是38%和15%, 2-和5-年的局部失败 (LRF)率分别是46% 和 52% (26)。

局部区域性疾病不只是因为胸内局部效应,也可以成为转移播散的源头而导致死亡。局部晚期患者中, Arriagada (27) 的结果认为失败的主要原因是局部残存和局部进展或复发,与较差的生存相关。RTOG 73-01 (9),胸内失败患者死亡率与远处转移患者相似,完全缓解患者的生存有改善(28)。CHART研究中,局部控制分别是20% 和29% 而中位生存分别是 9.9 和 27.9 个月 (29)。 EORTC研究中,Schaake-Koning等 (30)证实局部控制率与生存率之间存在相似的相关性。对10个III期研究成熟结果综述对同步化放疗的结论, Auperin 等 (31)报导局部或局部区域控制伴随着总生存的改变 ,LRC与生存率似乎存在显著相关(图 3) (32-37).

局部晚期NSCLC的放疗剂量、分次和生存

局部晚期NSCLC, 常规分割60 Gy 放疗后5年OS大约只有15%。累及野放疗的剂量递增试验证实更高的放疗剂量能改善患者疗效,然而只有少数研究研究疗效及耐受性。Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC)进行了一项IIIA/B 期患者接受70.2至84 Gy(1.8 Gy/次)的 I期剂量递增研究;接受³80 Gy的患者有着明显改善的OS (38)。中国的一个随机研究, 总剂量68-74 Gy者与60-64 Gy者相比5年LC 和2年OS 显著改善 (51% vs. 36%, P=0.032; 39.4% vs. 25.6%, P=0.048) (39)。虽然没有随机研究比较大分割放疗与标准方案的受益和耐受性,根据每次较高剂量能提高BED的概念,大分割 RT方案也可以提高肿瘤区的剂量。 A study by Zhu等(40) 的研究,34例III 期NSCLC患者剂量递增到65-68 Gy ,22 – 23/次。2年 OS, PFS, 和 LPFS率分别是38%, 30%, 和 61%。Osti等最近的研究(41) 报导, 24例IIIA/B 期患者中位OS 13个月 (IIIA期16个月; IIIB期13个月),波动范围4-56个月。BED >55 Gy 者与生存获益显著相关 (P<0.001)。另一个大分割RT研究 (42) 纳入 37例III期未同步化放疗患者。所有患者治疗25次,每次剂量2.28-3.22 Gy。结果显示17% 患者完全缓解,实际2年OS 46.8%±9.7%,中位生存时间18 个月。加速超分割RT是另一个提高肿瘤BED的方法。为了增加肿瘤总剂量且缩短治疗时间并减少晚反应,IIIA/B NSCLC患者中尝试加速超分割RT。127例患者接受加速超分割RT, Jeremić 等 (43) 报导了5-year OS, 局部 PFS及无远处转移生存分别是7%, 16%, 和 36%。2周期化疗后,每天2次的DART研究中III期 NSCLC 患者 (44) 中位OS 24.3 个月, 而2-/5-年率分别为51% and 18%。Baumann等 (45)报导的III期随机研究,常规RT和加速超分割RT的生存没有差别,而放疗前接受化疗的加速超分割RT患者局部控制显著优于常规放疗的对照组(P=0.019)。

局部晚期NSCLC同步化放疗的RT剂量效应

局部晚期NSCLC的标准治疗: 铂类为基础的化疗同步RT, 局部肿瘤控制和总生存仍然很差。 Socinski 等 (46) 报导新辅助治疗后或化疗同步60-74 Gy放疗患者局部失败率46%。11个 RTOG研究的二次分析报导(9/11同步化放疗) 1,356例患者化放疗,放疗剂量60 Gy, 2 Gy/天或69.6 Gy( 1.2 Gy /次,每天2次), 2- 和 5-年 OS 率分别是38% 和15%, 且 2- 和 5-年 LRF 分别是46%和 52% (25)。RTOG 92-04报导同步化疗69.6 Gy放疗患者的2- 和 4-年野内进展 (TTPs) 为26% 和30%而63 Gy组45% 和49% (47)。

RT剂量可能是这个人群局部肿瘤控制并可能是生存的重要因素。密歇根大学报导了一个很好的例子,从1992年至2002年237例III NSCLC患者接受放疗+/-化疗,结果显示BED是死亡危险最显著的相关预后因素(每Gy HR =0.96, 95% CI: 0.95-0.97, P<0.001)。接受同步化疗的患者,BED死亡危险风险比是每Gy 0.97 (95% CI: 0.95-0.99, P=0.013)。剂量增加1Gy与死亡下降3%相关。在60-66 Gy 剂量范围内BED仍然是化放疗患者的显著独立预后因素 (HR =0.91, 95% CI: 0.84-0.99, P=0.041) (48)。RTOG对1,356例1988年到2002年化放疗患者二次分析也是一个很好的例子。该研究分析了BED效应(1,348例治疗时间调整BED~tBED) ,剂量范围60 Gy( 2 Gy/次)到69.6 Gy( 1.2 Gy/次)。2-和5-年OS率分别是38%和15%。2-和5-年LRF率分别是46%和52%。不管是否在多变量分析中对其他变量进行校正BED (和tBED)与OS和LRF显著相关(P<0.0001)。放疗剂量强度BED每增加1-Gy 与大约4%生存相对改善 (死亡HR=0.96)和3% 的局部区域控制相关改善 (HR =0.97) (26)显著相关。

总之,根据非随机研究(8,48-50)和RTOG对超过1,300例化放疗的二次分析 (26)的结果,放疗剂量增强可能改善III期NSCLC患者的局部区域控制和总生存。关于同步化放疗 >70 Gy的剂量效应,密歇根大学的研究者报导了治疗剂量范围在60-100 Gy同步或辅助卡铂/紫杉醇的结果(51)。物理剂量<70 Gy者的中位局部区域PFS是10.7 (范围:8.4-13.0)个月而>70 Gy者尚未达到 (至今14.1个月) (P=0.001)。<70 Gy 与>70 Gy 者的中位生存时间分别是15.5 (range: 6.5-24.4)个月和41.9 (range: 18.3-65.5)个月(P=0.003)。联合或不联合同步化疗患者的放疗剂量效应有统计学意义(图 4).

局部晚期NSCLC高剂量放疗的挑战

增量RT的治疗效应与毒性

晚期NSCLC高剂量照射是明显的挑战。79例无化疗的局部晚期NSCLC增量研究,报导了应用调强放疗最大耐受剂量63.25 Gy,25次,每天一次,共5周,严重毒性反应率达20%。4-5级晚反应是因为损伤肺门周围及中央结构,与近端支气管树的剂量相关(52-54)。密歇根大学同步卡铂/紫杉醇的研究 (UMCC 2003-073) 因为60%患者中有15%出现临床肺毒性未行放疗增量。 RTOG 0117是一个I/II期同步/辅助卡铂/紫杉醇增量研究,报导了在第一组的17例患者2例出现急性治疗相关剂量限制性毒性(DLTs) 长期随访中 6/8 (75%) 出现³3 级事件。该方案转换成降低放疗剂量(74 Gy /37次)。新分组7例放疗74 Gy的患者中,前5例患者中出现1例DLT后两例患者无DLTs。因而最大耐受剂量确定为74 Gy/37次(2 Gy /次)3D-CRT同步紫杉醇/卡铂 (55)。 CALBG 30105研究 (11) III 期NSCLC患者诱导化疗后同步化放疗,随机分成两个不同化疗方案,两组均予同步增量的胸部适形放疗(74 Gy, 每天1次, 2 Gy/次)。 卡铂/吉西他滨组因为4-5级肺毒性发生率高而提早关闭。 而卡铂/紫杉醇组的中位生存24个月,3级或3级以上的肺毒性12%。

这些研究结果与历史上标准的同步化放疗剂量(60-66 Gy ,2 Gy/次)相似。成为最近结束的RTOG 0617 III期研究实验组的基础。这个2×2因子设计研究中,III 期NSCLC患者每周卡铂/紫杉醇化疗同步放疗(2Gy/次)。随机分成60或74 Gy放疗,联合或不联合西妥昔单抗。放疗后,所有患者再接受两周期巩固化疗,联合或不联合西妥昔单抗。85个事件后进行的计划性中期分析证实高剂量组无中位生存优势,该组因为来自高剂量放疗的生存获益可能性低已经关闭。 207个事件后的数据分析更新后证实高剂量组的死亡风险显著增加 [中位生存28.7 (60 Gy组) vs. 19.5 个月(74 Gy), P=0.0007; HR =1.56, 95% CI: 1.19-2.06],高剂量组的局部失败危险增加37%(HR =1.37, 95% CI: 0.99 - 1.89, P=0.0319)。 高剂量组的治疗相关死亡更多(10 vs. 2)但没有在到统计不显著性。RTOG0617高剂量组最差的局部控制和生存,对应用常规剂量/分次方案同步化疗的放疗剂量增加能改善III 期NSCLC疗效的假设提出了挑战。到写这篇文章时,未执行74 Gy 的原因仍不清楚,RTOG分析个体化放疗计划正在进行。最坏的局部控制出现在74 Gy组的假说包括评估局部进展与纤维化对比和放疗照射剂量及依从性问题,放疗计划和质量控制(特别是因为IMRT只有在46%的中心里应用)以及因延长总治疗时间所致的加速再群体化。早期分析评估支持这类假说, NSCLC肿瘤控制率概率在6周放疗后每增加1天下降1.6%,根据3个RTOG 研究对III期 NSCLC 患者同步化放疗的二次分析,结果显示延长治疗时间每延长1天转化成2%死亡危险增加(56)。综合因素可能解释RTOG 0617的生存结果,包括74 Gy组较差的局部控制;而且未报导的治疗相关死亡(心血管和肺)可能是导致74 Gy组生存较差的主要原因之一。确实,多因素生存分析报导了心脏的V5和V50与最差的生存都相关。本研究突出了在未来研究程序和机构方案中放疗质量保证和更严格保护邻近重要危及器官(如心、肺、近端支气管树)的需要。放射肿瘤学团体当前的观念是常规分割放疗剂量的增加联合同步化疗不是一种进步的方式,但是应该继续加大治疗强度,这包括了改变分次量和剂量个体化的研究 (57-59)。

当前,努力研究的方向是通过提高每日分次剂量来增加总放疗剂量而不延长治疗周期。方法之一是应用每日2.25 Gy (每天1-2次) ,并把治疗时间限制在6周内 (60) 。这种方法可以使肺癌靶区体积局限的患者剂量提高到87.8 Gy,不联合同步化放疗。另一种方法是应用更大的每日分次剂量并把治疗周期限制在5周内,不联合同步化疗(61) 。UMCC 200373 和UMCC2007123把治疗周期限制在6周,而增加放疗剂量并联合同步化疗,得到的结果是有前景的(51) 。

以放疗为基础的治疗后治疗相关死亡

治疗相关严重毒副反应可以是致命的。例如,最近的META分析报导同步化放疗后5级肺炎发生率1.9% (62)。 放射性肺炎导致死亡在接受同步化放疗患者达10% (35,63,64)在单纯放疗患者中达4.3% (35,65,66)。重要危及器官包括心脏、肺和食管。 在接受常规剂量(60-63 Gy)同步化放疗和增加剂量(>63 Gy)同步化放疗患者中,5级副反应的报导分别是1.7% (range, 1-3%) (67,68), 和 2.5% (range, 1.2-8.2%) (69,70)。这些事件的增加可能是由于治疗毒性,虽然其中一些已以确定不是这个原因。另外一个正在讨论的治疗相关死亡报导的问题是很多患者在家或社区医院中死亡,从而导致5级副反应可能未报导。这些治疗毒性通常导致这个一个挑战,对局部晚期 病变给予高剂量放疗而对OAR没有给予高剂量 (表 1)。

NSCLC提高治疗收益的潜在策略

追求提高肿瘤靶区与危及结构剂量比的新策略是必需的。IMRT, IGRT和基于容积的计划等放射物理和技术进展对靶区精确放疗很重要, 但本文中不讨论这部分内容。来自PET等工具的肿瘤靶区知识有助于更准确地勾画靶区。同毒性处方剂量的个体化放疗是个有前景的策略。经典的自适应放疗计划,要求剂量精确而完整地覆盖根据治疗前模拟影像勾画的GTV和CTV。为了获得最佳的放疗LRC 和OS,必需重点考虑更大的总剂量而总治疗时间限制在小于6周和V20和MLD之类的剂量因子,对于较大(直径 >5 cm)的肿瘤更是如此。一个正在进行的欧洲II期 PET追量研究 (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01024829) ,IB-III期NSCLC患者,放疗剂量66 Gy/24次,2.75 Gy /次,随机分组到两个整合加量方案,整个原发肿瘤追量或只对原发肿瘤中>50%的最大标准化摄取体积(SUVmax)区域进行追量,而MLD限制是20 Gy。最初20例随机患者的初步结果显示这个方案可行且不会超过正常组织限量。密歇根大学的Kong等人(3)最近的研究证实45 Gy放疗后肿瘤大小及FDG活性显著下降。根据这个结果,我们可能使靶区适应放疗45 Gy后根据FDG-PET/CT界定缩小后的肿瘤,从而使肿瘤的总剂量明显提高而合成的MLD限制在20Gy以内。 Kong 等证实40-50 Gy放疗(在分次放疗过程的第4-5周)时FDG PET显示的肿瘤体积减少比CT显示的更明显 (77)。应用放疗过程中的PET确定缩小的肿瘤体积,对有活性和抵抗的肿瘤照射剂量明显增加而正常组织的剂量减少(因为适应缩小的照射野)或未改变(78)。正在进行的RTOG1106 研究(http://www.rtog.org/ClinicalTrials/ProtocolTable/StudyDetails.aspx?study=1106) 采用了这个概念,并将应用这个方法在化放疗过程中获得FDG-PET/CT以针对肿瘤靶区更改计划,这样的靶区比之前的治疗更小,以增加剂量高达80.4 Gy/6周,而不增加OAR的剂量。 试验组患者的总剂量对应着MLD20 Gy时的剂量(根据当前的NTCP模型,相当于>2级肺部毒性发生率等于15-17%)。 这个研究假设治疗过程中的PET/CT为基础的自适应治疗将允许我们在绝大多数患者中增加剂量(如,针对治疗残存的缩小的靶区提高每日剂量)并符合正常组织剂量限制,因而提高LRC而不提高正常组织毒性。这也将允许我们应用肺剂量限制对残存活性肿瘤区域进行个体化自适应剂量追量,同时限制肺炎发生率和其他毒性。

结论

总之, NSCLC患者存在明确的放射剂量效应。虽然在早期患者中高剂量放疗的获益已证实,但是RTOG0617的初步结果对高剂量放疗的临床获益提出挑战。 治疗相关毒性可能是高剂量放疗的主要原因。对放疗的进一步研究可能从基于每个患者个体肿瘤敏感性和危及器官的个体化处方剂量获益。欧洲的研究将根据基线FDG强度使剂量个体化并把治疗过程限制到5周。 RTOG1106是一个正在进行的II期随机研究,将检验局部晚期NSCLC患者高剂量照射靶向于最抗拒肿瘤的个体化自适应放疗效应(统一剂量 60 Gy) ,而维持严格控制的危及结构剂量。

Acknowledgements

Disclosure: The authors declare no conflict of interest.

图 1.肿瘤控制概率和生物等效剂量。密歇根大学的非小细胞肺癌(NSCLC)早期增量研究之一,量效关系呈S形

图 2.更高的照射剂量使局部肿瘤控制率增加。 照射剂量与长期肿瘤控制相关。随着随访时间的延长剂量效应关系更陡峭。

图 3. 局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的局部区域肿瘤控制与总生存的关系。数据显示的是来自10个III期研究比较了序贯化放疗与同步化放疗的个体化结果报导。

图 4.非小细胞肺癌(NSCLC) 患者联合或不联合同步化放疗的照射剂量和生存。不管是化疗+或化疗-组,高剂量照射组的总生存更好

表 1.已报导临床研究的5级事件。

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