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AME国际病例017 | 伊马替尼联合索拉非尼治疗KIT基因外显子17突变的胃肠间质瘤持续有效的个案报道

Published at: 2015年第1卷第S1期

陈晓鹏
关键词:

Author| Brian Singeltary 1 , Abhimanyu Ghose 1 , Jeffrey Sussman 1 , Kyuran Choe 1 , Olugbenga Olowokure 1

1 University of Cincinnati, Cincinnati, OH 45219, USA

 

1 病例报道

一位54岁的白种男性因为常规体格检查而来到医生诊室就诊。他被发现血清PSA水平持续升高(>20)并后续接受前列腺穿刺活检术。病理结果为梭形细胞,胞浆内CD117阳性表达(CD34,S100,平滑肌肌动蛋白(actin),角蛋白(keratin)均阴性),这与胃肠间质瘤(GIST)的病理特点一致。每50个高倍视野(HPF)可见10个有丝分裂像,后续的基因测序分析结果显示c-kit基因外显子17出现N822K突变。腹部和盆腔的CT扫描结果显示从直肠到前列腺水平的13cm×6cm肿物,以及肝脏一3cm肿物,考虑为转移病灶(图1)。初始治疗为每天伊马替尼(Imatinib)400mg,每3-4个月复查CT扫描。

伊马替尼治疗6个月后,CT扫描发现盆腔肿物大小增大到19cm×9cm,并发现肠系膜数个肿大的淋巴结和腹膜转移灶。伊马替尼增加到800mg 每天。另外,患者右下肢出现多发深静脉血栓(DVTs),开始接受华法林的抗凝治疗。3个月后复查CT扫描检查发现多个部位肿瘤内部出现坏死,然而患者出现一处3.2cm*2.3cm大小的新发肿瘤病灶,提示疾病进展。患者停止使用伊马替尼,开始每天接受苏尼替尼50mg ,持续4周、休息2周的治疗方案。

在接受苏尼替尼治疗期间,他患者出现严重贫血,血色素为4.9g/dl, 需要住院治疗并接受多次输血。检查(Work-up)发现患者存在Coombs阳性的自身免疫性溶血性贫血。使用激素进行治疗。另外,在香豆素类药物治疗期间,患者出现新的双侧下肢深静脉血栓(DVTs) ,给予留置下腔静脉滤网。在该治疗期间进行的CT扫描检查,提示疾病进展。

停止使用苏尼替尼,开始使用索拉非尼药物400mg,每天两次,进行治疗。治疗后三个月的CT扫描发现肿瘤原发病灶明显缩小(图2)。但索拉非尼治疗六个月后CT扫描发现左下腹新发软组织肿物,同时沿着右侧结肠旁沟分布的多处软组织肿物出现增大和坏死。右下腹部的两处肿物体积缩小。从这个时候开始,除了索拉非尼400mg,bid 治疗以外。加用伊马替尼400 mg,隔日一次。采用CT扫描进行的随访显示疾病稳定(stable disease)达到近1年时间,后续患者出现多发的腹膜肿物(图3)。伊马替尼增加到400mg每天。后续的1年时间,CT扫描随访显示患者在接受伊马替尼和索拉非尼联合治疗后,疾病处于稳定状态。

2 病例讨论

作为相对少见的胃肠道肿物,GISTs是胃肠道来源的发病率最高的间叶组织肿瘤。85%~90%的胃肠道肿瘤起源于胃、小肠,而近4%起源于直肠(1)。

这一类肿瘤被认为是起源于间质组织中的Cajal细胞,这种细胞负责协调胃肠道的蠕动收缩。研究表明,这类细胞普遍表达KIT酪氨酸激酶(CD117)。KIT基因68%的突变发生在近膜部位(the juxtamembrane portion (exon 11) )(2)。

手术切除是GIST唯一可能的根治方法。然而,文献报道手术切除后的复发率仍高达40-90% (3)。

对GIST致癌的分子机制的理解促使人们探寻使用靶向治疗药物来阻断酪氨酸激酶的功能。第一个使用的药物,伊马替尼(imatinib)产生明显的治疗反应,在美国S0033临床三期的实验中,使用该药物的平均无疾病进展生存时间(PFS)为18个月,平均总体生存时间为55个月(4)。

另外,伊马替尼每天 400mg的药物剂量和每天800mg在治疗结果上没有明显差异。但是外显子9突变的病例除外。和低剂量组比较,高剂量治疗组的疾病进展估计风险或死亡的估计风险降低了42%(5)。12-14%的GIST肿瘤患者对伊马替尼原发耐药,而40-50%的GIST肿瘤患者在2-3年内出现继发性耐药和疾病进展(6,7)。外显子17突变的病例对酪氨酸酶抑制剂的原发和继发性耐药引起了特别关注(8)。研究表明伊马替尼对近膜突变(juxtamembrane mutations),如KIT外显子11和PDGFR外显子12突变,具有较好疗效;而对影响激酶结构域中活化环(activation loop)的突变,比如KIT外显子17和PDGFR外显子18的突变,疗效较差(8)。

研究表明外显子17的突变可以导致对苏尼替尼的交叉耐药。苏尼替尼已经被批准作为伊马替尼耐药或治疗失败的患者的二线治疗方案(9)。

2012年的一项回顾性研究显示,晚期GIST肿瘤患者接受索拉非尼作为三线或四线药物的治疗,平均总体生存时间为13.5个月(10)。索拉非尼,作为外显子17突变体活化环的拮抗剂,在伊马替尼耐药的患者中使用被证明是合理的(11)。研究表明间断的伊马替尼药物治疗在外显子17突变的GIST肿瘤中具有治疗作用(12)。Liegl 等报道了GIST肿瘤对激酶抑制剂耐药机制的多样性。研究纳入14例病例,共有53处转移灶。14例中的6例在不同的转移部位有2~5个不同的继发突变。而且,3例患者在同一个转移部位发现2种继发性的KIT突变。这提出了一个需进一步研究的问题,即评估在患者能耐受和能获益的情况下,联合不同TKI单药进行治疗的疗效(13)。当我们的患者在开始治疗6个月后对伊马替尼产生耐药后,他在两年多的时间内对索拉非尼联用伊马替尼产生相当持续的治疗反应。最近,瑞戈非尼已经被批准用于接受伊马替尼和索拉非尼治疗后疾病进展的GIST肿瘤的三线治疗药物。GRID实验-一项临床三期对照实验,133例患者在每四周中的三周时间中接受瑞戈非尼160mg 一天一次的治疗,和对照组(n=66)(14)相比,治疗组明显的提高了疾病无进展生存时间(PFS)(治疗组和对照组的PFS时间分别为4.8月和0.9月)。有必要行进一步的研究来揭示瑞戈非尼在外显子17突变的患者中的作用机制。

相关图文资料:

Figure 1 CT scan at diagnosis.

Figure 2 CT scan after three months of sorafenib 400 mg twice daily.

Figure 3 CT scan while on sorafenib and imatinib combination therapy.

致谢

声明:作者宣称没有利益冲突。

 

 

编译

陈晓鹏,男,医学博士(M.D),第四军医大学第二附属医院泌尿外科任主治医师、讲师。国内核心期刊《临床与病理杂志》中青年编委及审稿专家。于国际男科学重要期刊《J Androl》(现《Andrology》期刊)、泌尿外科学主流期刊《BJU Int》等国际SCI期刊以及《北京大学学报(医学版)》、《中华泌尿外科学杂志》等国内重要核心期刊发表多篇临床研究论文。首次系统分析并报道了汉族人群上尿路移行细胞癌(UTUC)的异常发病特点。

 

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本文题图来自网络,文章由“AME科研时间(微信号:amegroups)”独家发布,转载请注明出处。

DOI:10.3978/kysj.2014.1.525

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