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AME肝癌时间002|多组学深度测序技术完美鉴别肝癌发生模型

Published at: 2015年第1卷第S1期

万雪帅
关键词:

 

土壤、种子同时存在?

多组学深度测序技术完美鉴别肝癌发生两大模型

 

上周,肝癌时间与大家分享了一篇“多组学深度测序技术完美鉴别肝癌发生模型”的研究报道,介绍了由北京协和医院肝外科赵海涛副教授、中科院计算技术研究所赵屹副研究员以及中国医学科学院基础医学研究所蒋澄宇教授领衔完成的重磅研究 "Identification of prognostic biomarkers in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma and stratification by integrative multi-omics analysis" (发表在国际知名肝脏学杂志Journal of Hepatology 上)。研究中,研究团队利用多组学高通量测序技术结合临床数据,完美展现肝癌发生两个模型的精细图谱和进化路线,筛选出重要分子标记物,为肝癌治疗指南制定及术后治疗问题提供了重要科学依据。今天,来看看来自日本Graduate School of Medicine, Kyoto University的专家是如何看待这项研究的吧。

Editorial

使用多组学方法全面描述乙肝病毒相关的多灶性肝细胞肝癌

作者|Haruhiko Takeda, Atsushi Takaiand Hiroyuki Marusawa. Department of Gastroenterology and Hepatology, Graduate School of Medicine, Kyoto University,Japan.

译者|万雪帅,北京协和医院肝脏外科。

肝细胞肝癌(HCC,下称肝癌)是全世界第三大最常见的肿瘤相关死亡原因。尽管大量研究探索了肝癌发生的分子机制,但尚未发现强有力的诊断和/或预后因素及有效的治疗靶点。

在近期的调查性研究《乙肝病毒相关肝细胞肝癌预后生物标记物的识别和基于多组学综合分析的分层》中,缪等使用全面的基因组和转录组分析的方法描述了多灶性肝癌的特征,识别出了新的能够预测生存时间的生物标记物。在这个研究中,作者对比了两个行手术治疗而预后不同的多灶性肝癌的基因图谱。病人1(P1)有多个肿瘤病灶(低分化肝癌),合并门静脉癌栓,生存时间很短;病人2(P2)肝内有多中心的结节(高分化肝癌),生存时间长。

缪等在多个方面描述了这两例肝癌患者的特点。他们发现乙肝病毒(HBV)基因组在某一特殊区域的整合存在于P1所有病灶中,而在P2的不同结节中整合位点却不相同。全基因组测序分析显示两例患者的拷贝数变异的不同,也就是说,某些特殊区域的扩增或缺失存在于P1的所有结节中,而P2的结节之间突变方式却不同。在基于基因突变、拷贝数变异和结构变异构建的系统进化树中,P1的肝内转移病灶与假定的种系之间的距离,与门静脉癌栓或原发肿瘤相比是最远的,而P2的多发肿瘤与种系的距离及肿瘤之间的距离是相同的。这个发现提示P1的所有肝内结节起源于原发肿瘤,而P2的肿瘤则来自独立的分子过程。

然后,作者分析了P1和P2肿瘤的基因图谱。P1每个病灶具有共同的基因表达谱,与基因组分析的结果一致。通路分析发现P1的所有病灶中具有共同的功能下调,而P2的每个病灶转录组的下调是不同的。另外,与P2的病灶相比,P1的病灶中转移所必须的功能改变如细胞迁移和增值十分显著,提示肿瘤的侵袭性与病人预后有关。

最后,作者选择了在两例病人中明显差异表达的7个候选基因。然后在174例乙肝相关肝癌患者的配对的癌和非癌组织中验证这些基因在肝癌组织中表达的特异性。在这些候选基因中,他们发现一个双重特异性蛋白激酶—TTK与肿瘤分级、无复发生存和总体生存有明显关联,表现出了作为乙肝相关肝癌不良预后的新的标记物的可能性。

缪等在他们的文章中用多种方法描述了这两例病人的多个病灶不同的分子特点。这些方法包括识别乙肝病毒整合位点、体细胞突变、拷贝数变异和系统进化分析。特别是在预后差的病人中,对血管癌栓和转移病灶的分析有助于探索原发肿瘤获得转移能力所需的基因改变。作者表明侵袭性的肿瘤获得了恶性潜能,包括功能性体细胞突变和与功能改变有关的基因标记。值得特别提出的是,他们通过多组学分析发现了新的预后生物标记物—TTK,增加了对通过调节有丝分裂检查点发生的人类各种肿瘤的发生机制的认识。

最近,基于先进的质谱分析的组学技术已经成为强有力的工具,人们通过它来增加对包括人类癌症在内的多种疾病的发病机制和治疗方法的认识。一般来说,组学技术是专门用来全面分析人体内多种生物基质中的分子(DNA、RNA、蛋白质和代谢物)的高通量方法的总称。用组学的方法来分析人类疾病的发病机制或治疗方式,不仅有助于发现临床应用的分子标记物,还可以探索在试验环境下多种疾病的发病机制。确实,多组学技术已经广泛应用于癌症研究。尤其是用于剖析肿瘤不同生物学特点以发现生物标记物,增进对发病机制的认识,以及发现治疗方法。

最近,分析技术的显著进步,包括超深度测序,使我们能够更加快速、准确、便捷的进行多组学分析。已经有几个研究进行了外显子测序或全基因组测序来发现肝癌的驱动基因突变。此外,一些基因表达分析研究表明一些多基因评分系统有助于将肝癌分类和预测肝癌的总生存或无复发生存。这些之前的研究集中在各种假定为预后标记或能预测肝癌恶性潜能的基因上。在不久的将来,更多的肝癌患者预后因素的队列研究将采用多组学技术,而与肝癌预后和复发有关的潜在候选基因将被发现。

虽然上面提到的观点有助于阐明肝癌的发病机理,但由于信息量大而复杂,使用这些方法得到的数据可能会令人困惑。缪等将TTK作为肝癌不良预后的标记,却只用单因素分析说明了TTK高表达与肝癌不良预后之间的关系,如Kaplan-Meier生存曲线和对数秩检验。需要注意的是,除了临床病理状态之外,其他一些因素可能与肝癌预后有关,包括其他基因组和转录组信息。对这些协同因素进行多因素分析,如通过COX比例风险模型,可能会进一步说明TTK作为预后因素的重要性。在后基因组时代,整合全面基因分析获得的信息,与包括生存信息在内的临床数据结合会及其复杂而重要。此外,通过超深度测序得到的结果的质量控制和验证研究至关重要。

肝癌是一类及其异质性的肿瘤。迄今为止,只有少数几个研究能根据基因表达谱将肝癌分为几个亚组。肝癌亚组之间的分子特点如驱动突变、基因图谱和预后标记物各不相同。另一方面,肝癌的病因也可能影响其分子特点。将多组学分析发现的预后标记物应用于其他病因的肝癌人群将极具挑战,比如丙肝病毒感染、酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝炎。

要使各种人群的肝癌患者受益,针对每个肝癌患者的发病机制及肿瘤状态制定诊断及治疗方法是十分必要的。应用当前快速发展的组学技术将有助于根据多组学分析而非临床病理学制定诊断及治疗策略。在这个新的模式中,如何应用这些海量的组学数据,即所谓的“大数据”,以及如何应用这些数据来改进临床诊疗将是一个重要的主题。

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http://www.dxy.cn/bbs/topic/29326018?keywords=%E5%9C%9F%E5%A3%A4%E3%80%81%E7%A7%8D%E5%AD%90%E5%90%8C%E6%97%B6%E5%AD%98%E5%9C%A8%EF%BC%9F%20%E2%80%94%E2%80%94%E5%A4%9A%E7%BB%84%E5%AD%A6%E6%B7%B1%E5%BA%A6%E6%B5%8B%E5%BA%8F%E6%8A%80%E6%9C%AF%E5%AE%8C%E7%BE%8E%E9%89%B4%E5%88%AB%E8%82%9D%E7%99%8C%E5%8F%91%E7%94%9F%E4%B8%A4%E5%A4%A7%E6%A8%A1%E5%9E%8B

DOI:10.3978/kysj.2014.1.522

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