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AME国际病例015 | 转移性食管腺癌HER2状态的改变:本病的异质性?

Published at: 2015年第1卷第S1期

王瑜敏
关键词:

Author| Jiaxin Niu 1 , Jeffrey Weber 2 , Deborah Gelbspan 2

1 Department of Medical Oncology, Cancer Treatment Centers of America at Western Regional Medical Center

2 Departments of Gastroenterology, Pathology, Cancer Treatment Center of America, Goodyear AZ, USA

1 前言

胃癌是世界上癌症相关死亡原因中排名第二位,但与全世界相比,胃癌发病率在美国要低得多(1)。尽管经过几十年的基础和临床研究,转移性食管癌预后仍然不佳,它的5年生存率在5-20%之间,总生存期中位数小于1年(2)。采用联合化疗作为一线治疗方案与生存优势有明显关联(3,4)。

HER2也称为erbB-2,为人表皮生长因子受体家族的成员,在乳腺癌中已经被广泛研究。曲妥单抗是一种靶向HER2单克隆抗体的药物,已成为HER2阳性乳腺癌的的标准治疗药物(5,6)。最新ToGA研究显示应用一种新的方法来即化疗方案联合曲妥珠单抗来治疗胃食管癌(7),对于过表达HER2的患者有明显生存优势。

在这里,我们报告一例食道癌患者,原先通过原位杂交(FISH)诊断为HER2阴性;而一个肿瘤转移灶结果显示有HER2扩增。令人惊奇的是,对原有肿瘤组织进行重新测试,其中一个区域是HER2阳性扩增,而其他两个区域呈HER2阴性。

2 病例报道

一名有大量饮酒和吸烟病史的54岁男性患者,在2011年4月就诊发现他有3个月的逐步恶化吞咽困难症状。胃镜(EGD)检查结果发现,在食管中远端出现20至26厘米溃疡肿块。内镜超声显示该肿块紧靠主动脉,并活检证实低分化腺癌。用PET-CT和核磁共振成像(MRI)检查发现已经为临床分期为IV期并转移至右肺门,左下肺叶,右锁骨出现病理性骨折。原发肿瘤组织检测没有发现HER2扩增。

在2011年5月患者开始接受放射治疗食道并行化疗,包括卡铂/紫杉醇/5-氟尿嘧啶(5-FU)药物。在治疗结束后,他主诉他的左侧肢体无力,特别是左下肢无力。2011年7月行MRI检查显示在他大脑发现至少有10处病变。随后他接受了全脑放射治疗,左下肢无力症状得到有效地改善。

在2011年8月,PET-CT复查示患者多处部位出现肿瘤的转移,包括肝左右叶、左下肺、左臀中肌、左胸肌及腹部出现息肉状区域。

在2011年4月他被确诊时到2011年8月下旬第一次到我们中心行进一步的处理和治疗的期间,他体重减轻了70磅。他的评分保持在ECOG1,还患有严重疼痛,厌食。除了对症支持处理,他开始接受化疗包括5-氟尿嘧啶,奥沙利铂和多西紫杉醇药物。虽然在开始时他对这些治疗方案药物具有较好的耐受性,但随后出现体重减轻和脱水,故建议行经皮内镜下胃造瘘术(PEG)。在PEG管插入过程中,我们在前近端胃腔发现了大约1-2厘米硬的,易碎的结节,随后活检这结节以待进一步的研究。该结节活检结果显示为腺癌,与原发肿瘤一致。然而与初始HER2阴性结果相反的是,该结节HER2测试显示了有扩增(Clarient,图1A)。鉴于HER2结果出现如此的差异性,我们对初始肿瘤块的重新进行HER2测试,并在初始测试的同一家实验室进行,对初始肿瘤块的3个不同区域进行HER2研究。结果令人惊奇的是,其中一处显示HER2扩增(图1B),这与原来诊断结果是不一致;而其它两个区显示HER2无扩增(图1C,D),与原来的诊断是一致的。鉴于近期ToGA研究显示了曲妥珠单抗对HER2阳性患者有明显的疗效,故我们计划把曲妥珠单抗治疗归入随后的化疗周期中。但不幸的是,在曲妥珠单抗治疗开始前,患者死了。

3 病例讨论

尽管最近使用的化疗药物各种组合的出现,但转移性胃癌症治疗仍具有挑战性。例如,在REAL-2第三期的研究中,四种或三种药物的组合方案都没有显著优势,这些报告结果显示了患者生存期中位数都在9个月〜11个月之间(3)。

大约有24%胃腺癌(GE-AC)存在HER2过度表达。 GE-AC患者HER2过度表达与进展明显的肿瘤生物学行为和较差的预后有关系,而与诊断时的性别或年龄是无关的(8)。化疗药物与曲妥珠单抗联合使用能显著延长胃癌患者的总生存期中位至13.8个月,而HER2的高表达预测患者预后较好,可延续患者平均总生存期至12个月以下到约16个月之间(7)。曲妥珠单抗与化疗联合为HER2阳性胃癌患者的一种新的治疗标准方案。伴随着新的药物,如拉帕替尼或帕妥珠单抗推出,我们可以预测到早不久的将来,针对抗HER2通路的治疗将发挥更重要的作用。

众所周知,HER2阳性乳腺癌通过曲妥单抗治疗可以成为HER2阴性(9)。然而有越来越多的证据显示了原发性乳腺癌和转移部位或循环肿瘤细胞之间HER2状态是不一致的(10,11)。在胃癌HER2状态最近的一项研究显示,原发肿瘤和转移部位之间HER2表达状态具有较高的符合率。在68例患者中只有1例HER2阴性胃癌而其转移灶HER2呈阳性。一个可能的解释是乳腺癌和GE之间的HER2表达状态符合率差异可能由于这两种类型肿瘤之间的生物学差异造成的(12)。另一个可能的解释可能是肿瘤的生物学是异质的,系统性的治疗方法对肿瘤克隆的选择和进展(取决于肿瘤克隆特性)产生了影响(13)。我们的案例说明了这一独特的生物现象。转移部位检测呈阳性HER2扩增,对原发性活检组织进行回顾性研究。有趣的是,复查结果显示了HER2阳性和阴性两个不同克隆。尽管进行了系统性治疗,一个HER2阳性克隆仍然可能进行了转移和进展。在将来,越来越有效的疗法将对胃癌克隆施加更大压力。提高转移性疾病的理解,特别是重要生物标志物的状态,将提供宝贵的预后和预测信息,并直接提供随后的治疗选择。

综上所述,我们报告一例临床进展非常迅速的食管腺癌病例。重复活检和HER2检测可让人们更好地了解其生物学异质性。在特定的病例,我们建议重复活检和HER2检测以便引导进一步治疗。

相关图文资料:

图1 A.胃结节活检(2011/9/16):HER2/ neu基因原位杂交荧光结果显示HER2/ CEP17比为3.0,显示有扩增; B.食管肿块活检(4/11/2011):HER2/ neu基因原位杂交荧光结果显示HER2/ CEP17比为2.5,显示有扩增; C.食管肿块活检(4/11/2011):HER2/ neu基因原位杂交荧光结果显示HER2/ CEP17比为1.4,显示无扩增; D.食管肿块活检(4/11/2011):HER2/ neu基因原位杂交荧光结果显示HER2/ CEP17比为1.2,显示无扩增。

致谢

声明:作者宣称没有利益冲突。

 

编译

王瑜敏,医学硕士,从事肺癌发病及耐药的分子机制研究。熟练掌握了分子生物学技术,细胞培养技术等。主持国家自然青年基金课题(81401736)一个肺腺癌相关新lncRNA LOC100132354的生物学功能及其分子机制研究。省卫生厅课题(2014KYA133)长链非编码RNA RPLP0P2在肺腺癌中的作用机制研究。市科技局课题(Y20100062)温州地区 HPV16、58 型 E6、E7 基因变异位点筛选及与宫颈癌关联的研究。另外参与多项课题的研究。近4年来以第一作者发表相关论著17篇(中华刊物5篇;SCI7篇)。

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DOI:10.3978/kysj.2014.1.507

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