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AME国际病例013 | 不常见胃肠道间质瘤转移和基因型的关系

Published at: 2015年第1卷第S1期

王德昭
关键词:

Author|Sonia M Abuzakhm, Carlos E Acre-Lara, Weiqiang Zhao, Charles Hitchcock, Nehad Mohamed,Daria Arbogast,Manisha H Shah

Department of Internal Medicine and Department of Pathology, The Ohio State University, Columbus, OH

引言

 

胃肠道间质瘤(GISTs)被定义为胃肠道间叶细胞肿瘤,以CD117染色阳性,且大多数病例CD34染色阳性为共同特征,镜下显示高度细胞化的一种胃肠道间叶细胞肿瘤,由梭形细胞、类上皮细胞或二者混合组成(1)。它们通常是由于KIT(CD117)基因或PDGFRA(血小板源性生长因子α受体)基因突变引起。区分GIST与其它间叶细胞来源肿瘤是一个历史性的挑战,这是因为二者均起源于Cajal间质细胞,或胃肠道起搏细胞,这两种细胞组成了自主神经和肠壁平滑肌细胞之间相互作用的界面(2)。1998年Hirota等描述了区分GISTs的分子病因,发现编码前致瘤受体酪氨酸激酶(KIT) 的c-KIT突变(3)。

病情报告

患者女性,57岁,高加索人,既往有高血压、糖尿病病史,于2003年3月就诊于急诊,主诉为腹痛急性发作及乏力3月。血常规示贫血,血红蛋白6.8g/dl,腹部及盆腔CT提示小肠梗阻(图1)。患者接受了小肠肿物切除术。病理证实为胃肠道间质肿瘤,大小约9cm,原发灶位于空肠。免疫组织化学提示为梭形细胞,CD117(图2)和CD34阳性,S-100蛋白、细胞角蛋白和平滑肌肌球蛋白阴性。有丝分裂活性低下(<5/50每高倍视野)。

患者临床情况稳定,定期进行影像随访。至2004年5月,患者出现右上腹痛,腹部CT提示肝转移。患者于是开始口服甲磺酸伊马替尼(Gleevac格列卫),400mg/日,2年内获得部分疗效。后患者再次出现右上腹痛,CT证实肝转移灶扩大并出现胸腔积液。此后开始给予苹果酸舒尼替尼口服50mg/日,用药28天,停药14天为一个周期。但在治疗3个周期后,患者出现明显的药物副作用,包括乏力、严重口腔疼痛、食欲下降及手-足综合征,因此必须将苹果酸舒尼替尼减量至37.5mg/日。口服舒尼替尼时病情大致稳定了12个月。

2007年4月,患者的疾病进展,表现为左侧肱骨病理性骨折。病理活检提示梭形细胞肉瘤,形态学上与GIST转移相符,然而免疫组织化学染色CD117(c-KIT)、CD34和bcl-2阴性。患者接受了左肱骨远端重建术,术前停用舒尼替尼。2007年5月腹部及盆腔CT显示肝转移灶呈戏剧性进展(图3),考虑到停用舒尼替尼期间病情出现进展和缺乏其他标准治疗,患者重新开始口服苹果酸舒尼替尼 37.5mg/天,服药28天,停用14天为一个周期。2007年8月,患者出现左上肢皮下硬结,考虑为肿瘤复发。左肱部CT扫描显示整个肱部散见多发软组织结节(图4)。患者继续服用舒尼替尼做为系统治疗,并开始进行左肱骨局部放疗。

2007年10月,患者因呼吸困难、腹水和下肢水肿入院。影像显示肿瘤进一步转移至腹膜、肺和双侧胸膜(图5)。尽管接受了两次胸腔穿刺术及胸膜固定术,但患者的症状仍不断恶化,肺结节进行性进展。患者呼吸衰竭进展迅速,于2007年10月死亡,距最初诊断大约55个月。

由于转移部位不常见,在与患者律师签署同意书后进行了肝脏、肺和左上肢的局部尸解。肺和肝脏转移灶在形态学上与GIST一致,免疫组织化学染色CD117(c-KIT)阳性。左上肢皮下结节的肿瘤细胞形态学提示GIST,但是免疫组织化学染色CD117阴性。分子分析显示右肺、左肺、肝脏和左上肢皮下结节的转移灶KIT基因序列的外显子11缺失74450-74455 (6bp), 或del559V-560V (或 密码子 559/560)。在这些转移灶并没有发现PDGFRA基因外显子18突变。

文献综述

Schuler等(5)进行一项回顾性分析,报道了307例GITS患者中有17例发生骨转移,此外,仅有少数文献报道GIST病例转移至骨、肺或同时转移至骨和肺(表1)。Kaku 等 (8)描述1例68岁女性患者在手术切除骶骨GIST 2年后发生颅内转移,该患者随后又发生了腰椎和输尿管转移。颅内转移灶经右顶开颅术切除,免疫组织化学c-KIT阳性。腰椎和输尿管病灶未进行活检及手术治疗。DeChiara 等(9)报道1例37岁男性患者,肝脏原发GIST转移至肺脏。该患者的原发肿瘤最初被诊断为高分化肉瘤,但是经进一步免疫组织化学研究,肝脏的肿瘤细胞c-KIT阳性,因此被诊断为GIST。在确诊14个月后,CT扫描发现患者肺转移,并通过PET证实。虽然并未进行肺转移灶的病理和免疫组织化学检查,但在口服伊马替尼后发现肺转移灶完全消失,提示这些病灶有相似的分子基础。Miyake等(10) 和 Inage 等(11)描述两例多发转移患者,均发生了肺转移。Ishikawa等 (12)报道一例肝脏和腰椎转移患者。除了我们的报道,其他这五个病例并无KIT和PDGFRA基因突变的相关报道(8-12)。

相比转移至骨和肺,GITS转移至皮下组织的报道更为罕见,甚至小于1%(6,7)。在一系列胃GIST患者,1765例患者中5例(0.04%)发生皮肤或软组织转移(6)。在一系列小肠GIST患者中,906例患者无一例发生软组织或皮肤转移(7)。在我们的报道之前,共有六个病例报道(13-18)描述了10例皮肤转移患者,做为GIST晚期并发症。第一个报道(13)描述1例49岁男性患者,出现多发皮肤和皮下转移灶,包括头皮、下颌前部、左侧大腿和腹股沟,同时伴有肝脏和脾转移。此报道并未包括显微镜下形态学、免疫组织化学和分子特征的描述。该患者接受吉西他滨和萨力多胺治疗,但疗效甚微,后来失去了随访。Anagnostoulis等(14)报道了一名69岁女性患者,同时发生胃GIST和脐旁皮下转移灶,组织学和免疫组织化学证实与GIST一致。患者于胃切除术和皮下转移灶切除术后4天死亡。其他报道描述3例皮下转移患者,分别位于顶部皮下(15),臀部(病理活检证实、免疫组织化学CD117阳性)(16),和右上肢(病理活检证实、免疫组织化学CD117阳性)(17)。

除了我们的报道之外,唯一一个描述GIST皮下转移并提供相关免疫组织化学和基因突变分析的文献来自Wang等(18)的报道。他们描述2例腹部皮肤转移患者和3例非腹部皮肤转移患者(2例头皮转移和1例面部转移)。这5个病例均同时或随后发生多发腹部和/或肝脏转移。5个病例均进行了有关皮肤转移灶CD117表达的免疫组织化学研究,结果示CD117均阳性。除此之外,5个病例中的4个分析显示KIT基因的外显子9,11,13和17突变。其中2例外显子11突变,其余2例为野生型外显子9,11,13和17。

讨论

应用伊马替尼和舒尼替尼针对c-KIT和 PDGFRA进行分子靶向性治疗的发展已经显著改变了GIST的治疗现状。值得注意的是,伊马替尼已被证实可增加晚期患者的无进展生存期(19)。大部分体细胞c-KIT基因突变是功能获得性外显子11和9突变,对外显子11突变患者应用伊马替尼显示出对客观性治疗反应、肿瘤进展时间以及总生存期的改善(19)。我们报道的患者存在外显子11突变,在服用伊马替尼时经历了大约两年的肿瘤进展时间。随着病情发展至肝转移,提示GIST对伊马替尼耐药,患者开始应用舒尼替尼治疗。尽管应用舒尼替尼治疗,患者的疾病仍发生了进展,表现为发生肺和骨转移。在伊马替尼治疗失败后应用舒尼替尼治疗也是出于对激酶基因型的考虑,与那些KIT 外显子11突变的患者相比,原发 KIT外显子9突变或野生型基因型患者应用舒尼替尼的无进展生存期和总生存期明显延长 (20)。

Heinrich等(19,20)描述了特定的激酶基因型和临床进展的关系,但目前尚不明确为什么一些患者进展特别迅速和发生不寻常的转移。另外,亦不清楚为什么在某些特定的转移灶CD117表达减少或缺失,就像我们所报道的患者的皮下转移那样。CD117的缺失可能与恶性肿瘤的去分化相关,或者与酪氨酸激酶抑制剂治疗诱导的变化相关。在晚期的GIST病例中已经观察到CD117表达缺失,可能自身预示着伊马替尼治疗失败和预后不良(21,22)。我们进一步假设基因突变的类型,包括位点、替换、删除或删除-插入,可能影响临床进展和预后,以及对伊马替尼和舒尼替尼的反应,删除外显子11可能是一个更积极的方法。尚需要进一步的研究以阐明突变的基因型和转移位置、临床进程和对酪氨酸激酶抑制剂的反应之间的关系。

相关图文资料:

图1 空肠胃肠道间质瘤伴有小肠梗阻(红椭圆形表示肿瘤大致范围)。

图2 胃肠道间质瘤:低倍镜视野免疫组织化学显示梭形细胞普遍CD117阳性。

图3 腹部CT影像显示多发巨大肝脏转移灶。

图4 左肱部冠状面CT影像示多发软组织转移结节。

图5 胸部CT影像显示多发肺结节,压缩性肺不张和双侧胸腔积液。

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致谢

声明:作者声明本文无利益冲突。

 

编译|王德昭,心血管内科学博士,北京天坛医院心内科副主任医师;首都医科大学心脏病学系副教授、硕士研究生导师;从事冠心病介入工作10余年,累计完成冠心病介入治疗2000余例,主持急性心肌梗死等各种急危重症抢救800余次;擅长冠心病介入治疗、心脏临时及永久起搏技术;曾获第四届中国医师奖;发表核心期刊论文及SCI论文30余篇;承担北京市科研课题多项;目前有《中国民康医学》杂志编委、中国心律失常联盟委员、北京市青年联合会委员、北京市高血压联盟委员以及北京市中青年冠脉介入专家沙龙会员等多项社会兼职。

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DOI:10.3978/kysj.2014.1.491

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