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AME国际病例010 |持续性索拉非尼和trebananib治疗后双侧膝上截肢

Published at: 2015年第1卷第S1期

杨策
关键词:

Author| Sulsal Haque; Kyuran Choe; Olugbenga Olowokure

University of Cincinnati, Cincinnati OH, 45267, USA

摘要

索拉非尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI), 能够与类风湿性关节炎因子(RAF)激酶、血管内皮生长因子(endothelial growth factor, VEGF)1, 2, 3、血小板源性生长因子和 c-kit 受体等多种靶分子发生作用。目前是美国食品和药物管理局(food and drugs administration, FDA)许可的治疗无法切除的肝细胞癌药物。Trebananib (AMG 386)是一种血管生成素1/2拮抗剂,具有抗血管生成作用,并与索拉非尼具有协同效应。我们在本文报告了一例66岁老年男性丙型肝炎患者,有22年吸烟史,罹患无法切除的多灶性肝细胞癌,在接受上述两种药物长时间治疗并获得良好临床疗效的同时,却因出现严重的肢体缺血并发症并需实施双侧膝上截肢而终止治疗。

病情介绍

一位66岁老年男性,患有丙型肝炎并有22年的吸烟史,罹患医学肿瘤科评估为无法切除的原发性肝细胞癌。急救部在对患者腹部平片和腹部CT扫描结果分析后,发现肝内血管周围有大量直径1.5-5cm的病灶,遂做出上述诊断(图1,2)。甲胎蛋白AFP检测结果为7.2ng/mL。肝脏活组织检查后,病理检查显示为中度分化的肝细胞癌。病人被纳入到二期公开标记的多中心研究中,以评估trebananib (AMG386) (一种具有潜在抗血管生成的血管生成素1/2中和抗体)和标准剂量的索拉非尼(一种进展期或无法手术切除肝细胞癌的一线治疗药物)的治疗有效性和安全性。病人对药物治疗的依从性良好,除过体重减轻需要减少trebananib 剂量并随后获得对药物的良好耐受性。病人在3年治疗期内接受了系列CT扫描检查,提示肝脏癌性病灶持续缩小,一些病灶坏死且疾病未再进展(图3,4)。

在治疗联合药物治疗24个月后,病人在诊所随访时,主诉左足疼痛3周,对足部溃疡感觉异常(图5)。此时,trebananib和索拉非尼仍在继续使用。病人随后在血管外科就诊并行血管造影检查,发现双侧大腿和腘窝的表浅动脉有斑快样狭窄病变。在病人左侧近端的胫前动脉和胫后动脉也有严重堵塞。随后,病人接受了气囊血管成形术以恢复左侧表浅的大腿、腘窝和胫后部位的动脉血流。术后病人似乎并未服用预先准备的抗血小板药物氯吡格雷。第二周病人前往肿瘤诊所时,左足部远端脉搏已经消失并伴有严重的缺血症状。医生对患者实施了紧急性左侧膝下截肢(left below knee amputation,LBKA),术后第5天,根据病情又扩大到左侧膝上截肢(left above knee amputation,LAKA)。这一并发症最终导致该病人脱离该实验。病人在LAKA术后2个月,又重新开始按每天两次每次200mg剂量服用索拉非尼。

在最初发现缺血病变8个月后,病人又来到急诊室,主诉右足疼痛并出现右足严重缺血症状。Doppler无法触及或确认远端脉搏。病人还出现红斑并有水泡蔓延到远端的胫部内侧。病人在接受右侧BKA并在术后第4天再扩大为AKA后,终止药物实验。病人在右侧AKA前一周终止服用索拉非尼,并从此再未服用。在最初诊断后36个月时间里,其多数CT扫描结果提示肝脏疾病未再进展(图3,4)。

病例讨论

我们报告了一例无法切除肝细胞癌伴有22年吸烟史的患者,在接受trebananib和索拉非尼治疗获得预期存活时间/PFS显著长于肝细胞癌患者平均寿命的同时,却因双侧AKA术后意外终止。这是我们所知的第一例此类病例报道。

索拉非尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI),能够与类风湿性关节炎因子(RAF)激酶、血管内皮生长因子(endothelial growth factor, VEGF)1, 2, 3、、血小板源性生长因子和 c-kit 受体等多种靶分子发生作用。这些激酶介导肿瘤血管发生并通过发挥抑制作用阻止肿瘤生长。SHARP实验和亚太实验均显示索拉非尼能够改善进展期肝细胞癌患者生存和成功治疗后的自由存活时间(progression free survival)。目前认为,索拉非尼是进展期无法切除的肝细胞癌患者一线治疗药物。两项实验均未报道周围血管疾病事件(1,2)。既往经常提及的TKIs毒性包括疲劳、腹泻、粘膜炎和手-足综合征。

业已报道的其他毒性反应还包括:高血压和动脉血栓(3-5). 高血压作为最常见的心血管副作用在SHARP实验和亚太实验中的比率分别达到5% 和18.8%。 新近一项荟萃分析结果显示,服用索拉非尼病人发生各类高血压和严重高血压的几率是未服用病人的3倍(6)。虽然尚无文献报道周围动脉缺血,但既往研究发现心肌缺血与TKIs相关。基于临床实验,据估计有3%的病人有索拉非尼相关性心肌缺血,30%的病人可能有静息性心血管事件(7-9)。病例报告还显示索拉非尼可能引起冠状动脉痉挛 (10,11)。

索拉非尼和其他TKIs引起血管缺血机制已经有不同的解释。VEGF对于内皮细胞调节至关重要,它能够刺激内皮细胞增殖、抑制炎症和凋亡。而且,在一氧化氮(nitric oxide,NO)合成中也能发挥作用,NO能够舒张血管,促进抗血栓和抗凋亡效应。这些综合效应有助于血管维持正常的结构(12,13)。基于以上发现,目前推测VEGF抑制剂可以破坏血管完整性,并且还增强NO缺乏。因此引发促血栓形成状态。这一认识得到新近一项荟萃分析的证实:Choueiri 等发现服用索拉非尼病人与对照组比较动脉事件发生风险增加3倍(4)。而且,该研究还表明高血压可以进一步促使动脉血栓形成(4)。

在我们的病人身上,特别需要关注他是一名吸烟者且有22年的烟龄。在服用索拉非尼和trebananib的24个月之前,从未抱怨过周围血管疾病症候。虽然还很难确切说清究竟是何原因促成这些不良反应,但病人很可能有长时间的周围血管疾病,从而伴随一种或两种上述药物暴露引起双侧严重缺血,反之,这种病变也稳定了病人的癌性病变,延长了患者的生命。

据我们所知,迄今尚无索拉非尼或trebananib治疗引起严重肢体缺血的报道。

结论

这是首次报道索拉非尼和trebananib治疗引起双侧BKA。 然而,这仅是一例报告,其他研究者对于接受持续性双重抗血管生成治疗且有周围血管疾病风险因素的经验,对于决定是否需要加强攻击性风险因素管理是有益的,而且在病人接受这些治疗的同时应当予以密切监控。

相关图文资料:

图1 CT腹部静脉治疗前。

图2 图2 CT腹部治疗前。

图3 CT腹部静脉治疗后。

图4 CT腹部治疗后。

图5 截肢前足部发现。

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致谢

Olugbenga Olowokure is on the speakers bureau of celegene, Novartis and Bayer.

声明:作者声明本文无利益冲突。


 

Cite this article as: Haque S, Choe K, Olowokure O. Bilateral above knee amputations after prolonged exposure to sorafenib and trebananib. J Gastrointest Oncol 2014;5(6):E109-E112. doi: 10.3978/j.issn.2078-6891.2014.049

编译|杨策,硕士生导师,医学博士,副研究员。研究方向为创伤感染与损伤修复。

 

译者点评:临床疾病治疗,无论是药物还是手术常常是把双刃剑。如何趋利避害,扬长避短,对于减少并发症,提高病人生存质量,促进患者康复具有深远的临床意义。

 

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Doi:10.3978/kysj.2014.1.461

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