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AME解读| 肺癌靶向药物进展

Published at: 2015年第1卷第S1期

金丽明
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【编者按】靶向治疗概念提出已有100多年的历史,随着越来越多癌症基因靶点的发现,一些恶性肿瘤已经可以实现靶向治疗,并从中获益。分子靶向药物的不断进入临床,是人们有理由相信既往根据患者耐受大小选择细胞毒性药物治疗恶性实体肿瘤模式的方法将面临挑战,根据患者肿瘤细胞生物学改变、积液表达状态——即个体环选择药物时代即将到来。本文是AME沙龙委员金丽明教授对《肺癌转化研究》(TLCR)2014年12月刊中意大利肺癌专家Monica Ceccon的 “Ceritinib as a promising therapy for ALK related diseases”editorial 一文的解读。跟随沙龙译者,肺癌靶向药物新进展抢先看!

靶向治疗,即抗肿瘤药物或制剂特异性足以于肿瘤细胞的特定的某些靶点,而这些靶点在正常细胞不表达或很少表达。目前证据显示靶向治疗是一种可以协助恶性肿瘤患者提高生活质量治疗方式,靶向治疗概念提出已有100多年的历史,随着越来越多癌症基因靶点的发现,一些恶性肿瘤已经可以实现靶向治疗,并从中获益。分子靶向药物的不断进入临床,是人们有理由相信既往根据患者耐受大小选择细胞毒性药物治疗恶性实体肿瘤模式的方法将面临挑战,根据患者肿瘤细胞生物学改变、积液表达状态——即个体环选择药物时代即将到来。肺癌无疑是一种对于靶向药物治疗成功的一种恶性肿瘤之一。比如,首个EGFR酪氨酸激酶抑制剂易瑞沙的出现,改变了非小细胞肺癌的治疗现状,低毒高效的特征是其快速成为临床选择,尤其对于对于不吸烟的亚洲女性腺癌的EGFR突变的患者。2004年哈佛医学院研究者通过对患者进行EGFR基因测序,证实在EGFR基因酪氨酸激酶区域存在基因突变(第19位外显子中存在一个遗传突变,形成一小段碱基缺失),而这些碱基的缺失导致的EGFR蛋白酪氨酸激酶中的ATP及易瑞沙结合位点附近丢失一小段多肽。这类靶向药物的巨大成功开启了分子靶向药物个体化治疗的新时代,这个进展对于肺癌将来的治疗方式会向精细化、个体化的方向发展奠定了分子靶向的基础。而对于易瑞沙或者Tarceva治疗无效者均为EGFR野生型。

然而,任何一种恶性肿瘤都要出现肿瘤复发和转移,肺癌同样不例外,而靶向药物也同样要出现耐药或者抗药现象。近80%的EGFR突变的患者在维持靶向治疗有效的9-14月后,约50%的人群出现疾病进展和耐药复发现象。其机制于2005年美国科学家阐明EGFR基因中获得性突变可导致肺癌丧失对易瑞沙和Tarceva的敏感性,即第二个突变(T790M, 位于EGFR激酶区,其中包括甲硫氨酸和苏氨酸的位移)导致对靶向药物获得性耐药。尽管有进一步的研究推出第二代EGFR蛋白激酶抑制剂,然而对第一代EGFR抑制剂有抗药性同时对第二代抑制剂有反应的患者不足10%。

对于,EGFR基因靶向效果失效或者不合适的患者,可以选择ALK基因的靶向药物,如克唑替尼(Crizotinib),ALK基因是一种具有强癌症转化能力的驱动基因,癌症驱动基因是癌变过程中的关键基因。ALK阳性非小细胞肺癌是2007年最新发现的分析亚型,ALK在肺部组织中原本隐性,并不表达,但由于肺癌中的基因重排现象,使得ALK和EML4等基因发生异位融合,融合后的ALK促细胞生长功能异常活化,进而产生癌细胞。肺癌在各个国家都是发病率和死亡率最高的癌症之一,占癌症总死亡人数的18.2%。癌症总体患者数中大约有80%-85%是非小细胞肺癌(NSCLC),超过80%的患者在其获得诊断时已处于临床晚期,即ⅢB期或Ⅳ期,而化疗仅能带来有限的生存改善。ALK融合基因被发现后,流行病学的研究表明,在非小细胞癌中ALK阳性率大约为5%-7%。ALK靶向治疗的疗效非常显著,且安全性与生活质量明显优于化疗。反应率约是化疗的一倍,无进展生存期达到1年左右,且无白细胞减少,血小板减少,胃肠道等反应。对于临床上一部分已不能接受任何抗肿瘤化疗肺癌,同时又检测到ALK融合基因突变的患者,可望获得缓解,并且维持较好的生活质量较长一段时间。美国一项回顾性研究显示,有致癌基因突变的晚期非小细胞肺癌患者使用针对性的靶向药物,中位生存期可达到3.5年,其中ALK阳性非小细胞肺癌患者如使用相应的靶向药物治疗,中位生存期可达到4.3年。这个数据已经接近早期肺癌手术后患者的生存期。

然而对于克唑替尼而言,尽管显示出良好的最初反应,多数患者都在12-36个月内再出现复发,然而由于肿瘤的抗药性的发展。这种获得性耐药现象也已经在其他原癌基因依赖性肿瘤中发现,包括用表皮生长因子受体阻滞剂治疗的表皮生长因子受体(EGFR)突变的非小细胞肺癌和用ABL阻滞剂治疗的慢性髓性治疗白血病。因此,有大约三分之一ALK重排的NSCLC复发的原因是一个在ALK酪氨酸激酶中获得的突变或者ALK融合基因的扩增。而在维持耐药性的患者中,ALK融合基因是不变的,并且各种耐药的机制已经报道。对于克唑替尼治疗失败后的选择非常有限,仅包括细胞毒性化疗,姑息放射治疗和支持治疗。麻省总医院在做鉴别克唑替尼在细胞系中的抗药性时发现:1/3的非小细胞癌患者产生抗药性的原因是获得性产生的7个基因变异,再加上ALK融合基因的增值。第二个1/3的患者产生抗药性的原因是肺癌细胞激活了某些信号通路,包括表皮生长因子受体和向细胞传送生长信号的络氨酸激酶受体。剩下1/3患者的抗药原理尚不清楚。

Ceritinib(LDK378,色瑞替尼)是一种口服的小分子,ATP竞争的,ALK酪氨酸激酶阻滞剂。 在酶测定中,色瑞替尼对抗ALK的酶效作用是克唑替尼 的20倍。尽管色瑞替尼没有抑制MET的激酶活性,但抑制胰岛素样生长因子1 (IGF-1)受体,在异种移植模型 ALK重排的NSCLC,色瑞替尼表现出明显对阵双方的抗肿瘤活性。有研究显示,LDK378还可以抑制缩小癌细胞扩散的途径(PI3K/AKT, MEK/ERK, mTOR)。最近一项临床研究对色瑞替尼进行了安全性,药代动力学以及抗肿瘤的活性的评估。在色瑞替尼处理之前进行常规肿瘤活检,以识别在使用克唑替尼期间进展的ALK耐药突变NSCLC患者,并进行色瑞替尼的第一阶段研究以确定其安全性、最大耐受剂量(MTD)、药代动力学性能和抗肿瘤这种药物。研究显示剂量限制性毒性反应包括:腹泻、呕吐、脱水、转氨酶水平和低磷酸盐血症等事件。对于肺癌常规全身化疗药物毒副作用而言,这些毒性反应则是患者完全可以接受的。所以该研究得出色瑞替尼是高度活跃的中晚期患者,ALK重排的NSCLC,其中包括在克唑替尼治疗中肿瘤进展患者和是否存在ALK的耐药突变的患者。

肺癌的靶向治疗仍然存在诸多亟待解决的问题,如靶向药物不可避免地存在一定的毒副作用;癌细胞有可能对靶向药物产生抗药性或者耐药性;靶向药物检测指标以及如何入组筛选匹配的患者;以及靶向药物联合应用还是序贯应用等等。

笔者| 金丽明,浙江大学外科学硕士,博士生,AME沙龙委员。浙江中医药大学第一附属医院普外科副主任医师,副教授,急救创伤中心后备学科带头人。2013年在日本福井县立病院研修学习。担任《J Thorac Dis》、《Gland Surgery》杂志审稿专家;主持浙江自然科学基金、浙江省国际交流基金等6项;发表SCI论文3篇。

本文题图来自网络。本文由科研时间发布,媒体转载请注明出处,让我们一起爱临床,爱科研,也爱听故事。

点击链接查看:http://www.tlcr.org/article/view/2976

Monica Ceccon 教授文章“Ceritinib as a promising therapy for ALK related diseases”。

Doi:10.3978/kysj.2014.1.454

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