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AME 科研资讯| 肿瘤研究临床发展先决:前期转化整合药物发展

Published at: 2015年第1卷第S1期

宋纯
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编者按:随着基础医学研究的进展和一些新的抗肿瘤药物靶点的发现,肿瘤领域药物研究发生了巨大变化,如何做好肿瘤药物研究也成为了热点与难题,科研时间这次邀请了译者,对德国柏林实验药物与肿瘤学研究中心简斯•霍夫曼教授刊登在CCO杂志上《在临床前期转化研究基础上的整合肿瘤学药物发展是临床发展的先决条件》一文进行了翻译与品读,下面来先睹为快。

肿瘤分子的多样性要求有个体化的疗法作为关怀标准。特定靶点混合物要求特定新研究方案的观点被普遍接受。但是,即使是有着一般作用模式和制定好治疗方案的新药物(如化疗),只要有着具体时间表或组合治疗方法,也已经被证明能改善治疗结果。因此,在“经典药效研究”之后,新型药物的临床前期发展要求整合转换研究应尽早实施。着眼于靶点识别和有效性的新型转化研究方法,能为临床发展找到最理想的病人群体,为肿瘤性疾病量身定做个体化治疗方法,在有多种选择的疗法中为综合疗法找到一个合理的基础。在这篇文章中我们将就转化医学研究中的几个例子进行讨论,这些例子起初被用来鉴定和识别分子作用机制和导致耐药的机制。后来研究扩展到识别预测性的反映性生物标准物和为不同疗法的联合治疗建立理论基础。一个详细的肺癌细胞的基因表达分析和在结肠癌细胞凋亡通路干预研究洞悉了分子作用机制。这些新的研究成果与在临床前期发展项目中开展的其他研究息息相关。我们将讨论支持和反对的声音,整合临床前期项目中的成功与失败,并为将来肿瘤学研究项目提供推荐。

文章首先回顾了60年来肿瘤学药物的发现发展,提出临床前期研究的基本任务是正确模型的建立和找到合适的药物研究工具。


关于靶点识别和验证,新引进的靶点识别技术开创和探索了分子机制领域,其出现促进了研究的发展和大量靶点的识别,并提出了一些分子作用机制假说。而其面临的问题是这些假说正确与否,特别是需要证明在明确人群中特定的分子机制与疾病发生机理相关,以及这些特定的分子机制是否在生理反应条件下拥有有足够的治疗指数。此外,靶点识别和验证改变了疾病模型的要求,文章总结了新模型的具体要求,并用核糖核酸干扰筛选技术来确定药物作用后减少基因表达的修饰效应作为一个例子来诠释,同时用伊斯平斯的例子证明小分子在靶点验证试验中的作用。


在先导药物的鉴别与最优化进展方面,文章认为这是靶点药物发展最困难的一部分,也是靶点的发现和扩展阶段,其与寻找最佳药效相关的分子作用机制,最佳药代动力学、毒性和耐药性息息相关。其次,作者指出先导物最优化任务和肿瘤药物学发展的标准已经建立,包括预测药理学、耐药性、毒理和药代动力学。和靶点识别和验证一样,先导药物的鉴别与最优化也改变了疾病模型的要求。


而在谈及转化医学的进展时,药物开发人员、肿瘤学家关于转化医学基本问题的不同要求和回答,使预测性的肿瘤标志物的出现变得更为迫切。生物学标志物的准入过程与药品发现发展相类似。作者进而总结了转化医学研究需要的条件,提出用肺癌患者预测性生物标志物试验的新型临床前期研究问题,阐明体内外试验区别。


综述在总结微管稳定剂的临床前发展中得出的经验教训时,指出从初步到进一步的体外筛选过程中,不同时期需要不同的模型。总结和展望药物的发现、生物学系统、转化研究正在共同解决所有癌症的新特点,提高药物发现的成功率。体内外试验都可用且重要可靠。患者源性移植模型是转化研究的重要工具,临床前模型预测价值稳定上升,但不可用“人类化”的模型代替人类。在临床前期转化研究基础上的整合肿瘤学药物发展是临床发展的先决条件。


笔者| 宋纯,男,医学博士学位,现任辽宁省肿瘤医院副院长,大肠外科主任, 主任医师。AME 沙龙成员

杂志介绍

Chinese Clinical Oncology (《中国临床肿瘤学杂志》)由中国临床肿瘤学会提供学术支持,为一本专注在肿瘤领域的中国特色指南,希望为发展中国家提供可行的治疗方案。它是一本面向国际,经同行评审,并开放阅读的杂志。杂志旨在为国际医生和医学研究者提供肿瘤研究的最新进展,包括肿瘤预防,诊断和治疗,指导医生学者们把这些研究成果应用于临床实践。在过去的一年里,我们已经出版了一期关于结直肠癌(由 JCO杂志的前主编Daniel G. Haller教授担任客座主编)的专刊。同年另外一期关于肝细胞癌的专刊(客编为来自MSKCC的Ghassan K. Abou-Alfa教授)也备受读者欢迎。 今年三月刊推出的Statistics in Oncology Clinical Trial专栏(由来自梅奥诊所的Daniel Sargent和Qian Shi教授作为栏目客编),旨在为广大医师学者提供一个分享临床试验数据处理经验的平台,亦得到了各界同行赞赏。上面和大家分享的文章为该杂志新鲜出炉的专刊“The Changing World of Drug Development” 中优选文章的精彩品读。

本文题图来自网络……

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点击【链接】即可进入CCO官网免费阅读精彩原文:http://www.thecco.net/article/view/3858/4822

DOI:

10.3978/kysj.2014.1.181
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