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AME TAU专刊| 输尿管支架管的新进展

Published at: 2015年第1卷第S1期

陈海昕
关键词:

【编者按】输尿管支架管在泌尿外科领域十分常用,如何减少导管在临床上的使用带来的副作用一直都是大家关注的问题。AME旗下的Translational Andrology and Urology(《泌尿男科转化医学杂志》,简称TAU杂志)刊登了加拿大英属哥伦比亚大学 Ben H. Chew等教授关于输尿管支架管的新进展的综述。文中总结了目前输尿管导管方面的新技术、新进展,分析其背后的理论依据和研发过程,并且对新技术的临床应用做了综述。

输尿管支架管在泌尿外科领域十分常用,泌尿外科医师对这类导管带来的副作用非常熟悉,包括:感染、结石附着和尿路刺激症状等。尽管合并这些副作用会影响使用,但导管在临床上仍不可或缺。近来,一些新导管设计方案出现,力图改善目前窘境。比如:螺旋槽导管,可增加病人的舒适性;导管表面抗菌剂(三氯生)涂层缓慢释放,减少细菌在导管表面附着(菌膜);导管表面双氯苯双胍己烷(洗必泰)涂层,可缓慢释放以阻止菌膜形成;导管表面抗生素涂层起到局部抗菌作用,结合全身应用抗生素,已经证实可在体外和体内试验中减少细菌感染;凝胶材质的导管可减少细菌感染;可吸收材质可减少尿路刺激症状,同时不需要拔除导管,避免忘记拔除导管带来的风险(导管遗忘综合征)。下面将对这些新进展,这些新技术的出现进行综述,愿为临床解决输尿管导管相关的并发症带来希望。

留置输尿管导管是泌尿外科最为常见的操作之一。人们一直在寻找一种理论上“完美”的导管。这种导管的特点应该包括:放置和取出简便;刺激尿路症状小;梗阻上引流稳定;具备抗感染和结石附着功能;一旦忘记拔除可自行降解。留置导管的指征:1.缓解输尿管梗阻,包括内源性阻塞(结石、血块或肿瘤)和外源性压迫(输尿管周围肿物压迫,如淋巴结肿大);2.保持输尿管通畅,预防漏尿,主要见于输尿管手术或外伤,如输尿管镜、输尿管吻合、上尿路重建等。留置输尿管导管最常见的的副作用是侧腰痛、血尿、尿路刺激症状和导管堵塞,约80%病人发生。随着科技的发展变革,导管的材质、特性、包膜等设计发生了很大进步,这些进步得益于泌尿外科医生、科学家包括生物医学工程师、和微生物学家的努力。本文作者总结了目前输尿管导管方面的新技术、新进展,分析其背后的理论依据和研发过程,并且对新技术的临床应用做了综述。

感染机制

约20-45%留置输尿管导管的病人可合并膀胱炎症,发生几率与导管留置时间成正比。其发生原因是导管表面膜状物质(菌膜)形成,它是一种生物膜,外面包裹多聚糖基质,是一种粘滑的物质附着并且沉积,随后把导管表面的细菌包裹起来,使其很难被杀死。细菌难以被杀死的原因包括:1.抗生素不能渗透入菌膜内;2.菌膜内的细菌进入代谢休眠状态,这样就很难被抗生素抑制,抗生素往往易于攻击代谢旺盛的细菌;3.细菌内耐药基因激活上调,产生抗生素耐药。

凝胶导管

凝胶导管是由水化材质构成,主要成分为聚丙烯腈部分水解产物【pAguaMedicina TM Stent(pAMS)】。Rosman等在体外实验中将这种材质导管与传统硅胶导管(乙烯醋酸乙烯酯)对比,发现可降低细菌附着70%,但菌膜形成仍可在pAMS导管表面形成,与传统导管比较形成时间明显延迟,因此推论这可能会减少导管相关的感染几率。下一步,我们期待人体试验的结果,导管设计初衷是用于小儿泌尿外科,但并未明确说明仅能用于儿童,也未说明可以用于成人。由于这类新型凝胶材质比传统材质柔软,所以是否病人舒适性会更好,拔除导管是否会有麻烦,大家拭目以待。

缓释镀膜导管

以色列一个研究团队在体外试验中评估包裹洗必泰缓释镀膜的导管,对肠球菌、大肠杆菌和假单胞菌的抑制作用。有效成分为1%-2%的洗必泰混入乙基纤维素、聚乙二醇和丙基纤维素中缓慢释放,可抑制实验中三种细菌生长繁殖。这种技术也可以整合其他抗菌剂镀膜在导管表面,体外试验结果可保证今后临床试验的效果。这种技术似乎可以让导管保持洁净状态并维持若干时间。

三氯生涂层导管

三氯生是最早被批准临床用于输尿管导管表面涂层的材料,它已经在外科缝线等医学耗材中广泛使用。但是,在长期留置输尿管导管的病人中,虽然每3个月更换三氯生涂层导管,但并没有减少感染几率,可能是这类病人由于长期置管,多为慢性细菌感染,治疗较为困难造成的。另一项类似研究也得出相似结果,不过在三氯生导管在尿路刺激症发生率和需使用抗生素几率方面有明显下降,更为重要的是抗生素耐药菌株的产生明显降低,对照组由于服用抗生素概率高,耐药菌株产生率较高。导管引起尿路刺激症的机制是细菌增殖导致局部水肿炎症,引起炎症因子释放加重局部炎症水肿,形成恶性循环。尽管三氯生导管表面也发生细菌附着现象,但细胞存活染色(live-dead staining)显示这些细菌大部分已经死亡,这可能是三氯生导管减少尿路刺激症的原因之一。但由于有未经证实的观点认为这种导管可能会引起耐药菌株的产生,目前这种导管已经不再在临床上使用。

新型导管设计:螺旋纹导管

Percuflex螺旋纹导管(Boston Scientific)是一种新型导管,由Percuflex材质构成,双“J”导管伸直部分设计有自上而下的螺旋槽,因而可弯性更好,可以更适应输尿管走行,同时不减少管腔引流尿液(图1)

图1 Percuflex螺旋纹导管

这种导管的设计是基于一种理论,即如果留置的导管可以更适应输尿管迂曲的走行,同时又不降低其引流能力,就可以降低尿路刺激。这种导管的两端为标准的双猪尾设计。Mucksavage的团队在猪活体内比较螺旋纹导管与标准导管之间的引流效果,实验设计为:比较无梗阻输尿管、留置导管输尿管、腔内梗阻导管和腔外梗阻导管的引流流量;同时研究实验动物在留置导管10天后的一般状况、肾盂造影和输尿管组织学改变。结果显示,螺旋纹导管引流效果等同于标准导管,而且无论在急性还是慢性梗阻的输尿管中,都可以更好地顺应输尿管走行。肾积水程度、导管移位、泌尿系感染的发生率两组无明显差异,组织学改变和导管表面结石附着情况两组也相同。这个结果证实螺旋纹导管的引流效果是毋庸置疑的。进一步的人体试验可检验其更好地适应输尿管走行,能否降低导管引起的尿路刺激症状。

微导管

在输尿管结石造成的急性梗阻病例中,如果输尿管导管能够最大限度的引流,同时有最小限度占用管腔空间,是非常有利于结石的排出,同时也不影响引流尿液。由此想法而引出了微导管(PercSys)的设计,它是一种F3口径的导管,固定在导丝上,膀胱端导丝为线圈,可以延长并且像猪尾管一样固定在膀胱内;远端为一种新型固定膜结构,可在导管通过结石梗阻后固定导管(如图2.3)。(译者按,此导管译者也理解了半天才初见端倪,需要努力想像其工作机制,请各位观众自行脑补。估计只有拿到产品真身后才能充分理解其工作原理。)

图2微导管.右侧为膀胱端线圈,可延长并弹性固定于膀胱;左侧梯形薄膜为通过梗阻后固定导管装置,膜表面的孔为帮助充分引流尿液。穿行导管而过的应该是置管用的引导导丝,留置导管后可拔除

图3 X线下微导管影像,微导管通过结石后固定。既有利于引流也利于排石

使用这种导管的潜在风险是微导管可能无法充分引流梗阻,为验证这种风险Lange的团队做了体外实验和猪的体内实验。实验对象包括:F3微导管、F3 D-J管(Cook)和F4.7 D-J管(Cook)。实验结果显示,体内和体外实验中,F3微导管与F4.7 D-J管引流效果相当。进一步的研究应该评估这种导管的排石率是否会因为导管最小限度的占用输尿管腔空间而增加。笔者所在的单位正在进行一项使用这种微导管的临床实验。这种导管可以在软性输尿管镜下沿导丝直接插入输尿管,拔除导管可在输尿管镜直视下去掉远端固定膜,然后取出导管。这种新型导管很可能对治疗输尿管结石引起的急性梗阻有效。

抗返流导管

肾移植术中需常规留置D-J管,预防移植肾输尿管与膀胱吻合口狭窄、尿瘘。但是D-J管也可造成膀胱输尿管返流(VUR),引起移植肾感染,这是造成移植肾失功的重要原因。在非肾移植病人中,D-J管也可造成返流尤其在排尿过程中,可引起病人严重的腰痛症状。因此,抗返流导管很可能会减轻这种情况。一项单中心的RCT研究中,将44例肾移植受者随机分组,分别采用F4.8 D-J管和抗返流导管,吻合采取Lich-Gregoire抗返流输尿管膀胱吻合法,输尿管抗返流隧道至少2cm。但结果并不理想,两组的返流(VUR)和感染(UTI)发病率无显著差异,随诊12月短期移植肾状态也未见明显差异。因此抗返流导管在减少肾移植病人导管相关并发症方面并无优势。

生物可降解导管

忘记拔D-J管是泌尿外科医师比较担心的事件,因其可以造成病人不适、结石、可能被迫肾切除甚至病人死亡。生物可降解导管就可以消除这个后顾之忧,也可让病人免受拔管的痛苦和长期导管滞留的痛苦(结石、感染)。L-乙醇酸导管(Uriprene 导管)是一种生物可降解导管(图4)。Hadaschik等的一项研究在猪体内置入这类导管,发现Uriprene导管引流效果与标准导管相似,但输尿管扩张程度轻,尿培养阳性率低。Uriprene导管在3周后开始降解,10周后完全降解。但这种导管太过柔软,因此放置时较为困难。而且7-10周的降解时间已经比通常情况下标准D-J管的留置时间长。

图4 Uriprene可降解导管,这是一代产品

第二代可降解导管的方向致力于更快降解。第二代Uriprene导管在Chew等的实验中结果让人们振奋。80%的导管在2-3周内降解,4周后100%导管降解;而且其生物相容性很好,无一例未发生肾积水现象,引流效果较对照组好。目前笔者所在单位正在进行这种导管的临床一期人体实验。

新型混合材质导管:Allium导管

这是一种可自扩张的导管,用于微创治疗先天性UPJO和先天性输尿管狭窄。管径自24F-30F,内芯为可膨胀金属,外包裹聚氨酯薄膜防止组织长入金属内芯。Leonardo的团队采用30F的这种导管治疗12例成年UPJO和先天输尿管狭窄的病人,随诊10月无并发症发生,全部病人梗阻解除且无复发。这种导管需要拔除,不能永久留置体内,目前仍期待 长期的随访结果。

加利福利亚大学泌尿外科Thomas Chi、Eric Taylor及Marshall L.Stoller博士对上文的评述:

输尿管导管这个概念自1800年代就被人提出,但直至1960年代,真正现代意义上的由内镜下放置的输尿管导管才被临床应用(随后的应用如雨后春笋般的迅速)。导管带来的诸如尿路刺激症、血尿、结石包绕、感染等并发症也是困扰临床多年,直至近来的新进展才缓解了这些问题。凝胶材质(水化聚丙烯腈)导管、缓释镀膜导管和三氯生涂层导管都在实验研究中发现可以减少细菌附着和菌膜生成。但遗憾的是,一些这种新型导管目前还没有在临床中开始应用,三氯生涂层导管已经退出临床应用。文中还提及其他可能减轻尿路刺激症的导管研究正在进行,如Percuflex螺旋纹导管可以更好适应输尿管迂曲形状,但目前还没有临床证据证明它可以减轻导管相关的刺激症状。其他几种导管的设计也是令人信服的,但也正在临床实验中。作者在文中提到了Allium金属自扩张导管在他们单位的使用状况,其实在本人单位中也在使用一种相似的金属自扩张导管- metallic Resonance导管(Cook)。我们认为,这种金属导管可持续保持扩张撑开力,并可以留置1年这个优势是非常引人注目的,但是最令人担心的部分就是下尿路刺激症状。现代意义的泌尿内镜用输尿管导管已经问世近50年,近来的新技术使降低导管相关并发症成为可能,但这些技术仍处在临床实验阶段,真实疗效有待考察。

编译丨陈海昕,副主任医师,医学博士。 2007毕业于北京协和医学院,获外科学博士学位;2012.4-2013.3于美国Johns Hopkins Hospital进修学习Postdoctoral Fellow;2013.4-2013.7于美国MGH(哈佛医学院附属麻省总医院)进修学习Postdoctoral Fellow。擅长泌尿系肿瘤的微创治疗:前列腺癌、肾癌、膀胱癌、肾上腺肿瘤等泌尿外科临床疾病的诊断和治疗。熟练微创手术的治疗如:腹腔镜、电切镜等。发表核心期刊论文10余篇。

英文原文作者| Hilary Brotherhood, Dirk Lange, Ben H. Chew, Department of Urologic Sciences, University of British Columbia, Vancouver, BC V5Z 1M9, Canada.

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点击链接查看英文原文:Advances in ureteral stents.http://www.amepc.org/tau/article/view/4076/5603

Doi:10.3978/kysj.2014.1.443

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