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AME专刊|应用“刀削样边缘”技术改善放疗计划、执行准确性和正常组织保护

Published at: 2015年第1卷第S1期

Carri K. Glide-Hurst 1 , Indrin J. Chetty 1
1 Henry Ford Health Systems, Detroit, MI, USA

摘要

在美国, 超过一半的新诊断侵袭性肿瘤是非小细胞肺癌, 其中相当数量的病例是局部晚期,死亡约占所有癌症的1/3。而立体定向消融放疗 (SABR, 也称为立体体部放射治疗, 或SBRT) 应用于早期患者把局部肿瘤控制率提高到>90%, 局部晚期肺癌的生存结果仍然严峻。肺癌的放射治疗中存在明显的挑战,包括肿瘤运动、低密度介质中剂量的准确计算、周围危及器官剂量限制和治疗过程中的解剖改变。然而,已经介绍了很多最近的技术进步可以迎接这些挑战, 包括4维计算机断层 (4DCT) 和容积锥体束计算机断层 (CBCT)分别能更准确的界定靶区和在放疗过程中精确定位肿瘤。另外,剂量计算算法的进展能在异质性介质中更准确地测定剂量, 而调强和arc照射技术有助于保护危及器官。新的照射方式,如肿瘤追踪和门控、影像引导的自适应放疗(IGART)根据影像的反馈引进个体化计划设计的能力,这些影像反馈包括治疗过程中的大块残存疾病、肿瘤进展和生理学改变。本文提供了关于当前肺癌靶区定义、治疗计划、定位和治疗计划自适应等技术发展水平一个概况。


Correspondence to: Indrin J. Chetty. Henry Ford Health Systems, Detroit, MI, USA. Email: ichetty1@hfhs.org.

Submitted Sep 12, 2013. Accepted for publication Nov 07, 2013.

简介

在美国, 肺癌约占新诊断侵袭性癌症构成的56% ,约占年有癌症死亡的30% (1)。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80-85% (2),局部晚期的III 期有决策关约占总病例数的40% 。这些患者的预后,即使中强烈化放疗技术中仍然很差,5年总生存率只有 10-15% (3)。 由于最近新发现的低剂量计算机断层 (CT) 用于肺癌筛查,与胸片筛查比较减少肺癌死亡率约20% (4),这观念的广泛接受, 可以假设肺癌的发现将更频繁,而且更早期。 对于早期患者,医学原因不可切除的NSCLC,立体定向消融放疗 (SABR,也称为立体定向体部放射治疗, SBRT)显示出明显的前景,产生约90%的肿瘤局部控制率,一个研究的3年总生存约55%(5)。

最近的回顾性研究显示肺癌的剂量效应相关 (6-8),然而安全放射剂量递增因靠近邻近危及器官而变得复杂,因呼吸引起的肿瘤移位而变得更复杂。然而肿瘤放射治疗协会 (RTOG) 0617研究的短期分析, III期NSCLC患者有或无西妥昔单抗联合高剂量(74 Gy)与标准剂量 (60 Gy) 放疗(RT)比较(9),显示高剂量组不改善总生存,治疗组之间的毒副反应无显著差别 (10)。因为仍然缺乏成熟的结果,这个临床研究的结果提示放射肿瘤团体中存在不少不确定性(11)。这提示需要应用先进的技术如影像引导放射治疗 (IGRT),根据邻近危及器官(即,健康肺组织和心脏)的患者特异性剂量水平,且运动管理可能在未来的研究中加以利用 (11,12)。运动管理当前推荐应用于患者特异性肿瘤任何方向偏移大于5mm (13)。为了使增加剂量更容易并提高局部控制,在患者特异性特征方面做了大量努力,应用肿瘤 (14-16), 组织内植入结构(17),置入基准标志(18,19),或其他假设与肿瘤运动相关的解剖部位(如,膈肌或腹部表面) (20-22)。

影像学方面的进展,包括4维计算机断层(4DCT)和容积锥束计算机断层(CBCT)使晚期肺癌治疗和SBRT的靶区准确界定和肿瘤精确定位成为可能,并进一步支持剂量递增且保护周围危及器官。另外,剂量计算算法的进展使异质性介质中准确剂量计算成为可能,因而提供更清楚的剂量分布图。最后,新的照射方式,如肿瘤追踪或门控,提供了额外的机制减少靶区边界。本文将提供当前肺癌靶区定义、治疗计划、定位和治疗计划自适应的技术状态概述。

内靶区(ITV)

1999年, ICRU 62号报告介绍了“内边界”的概念,这意味着加入来自生理学变化方面的不确定性, 如呼吸运动(23)。 把内边界加上临床靶区,或CTV就形成了ITV, ITV包括模拟4D-CT过程中获取肿瘤运动"外壳"。内边界外扩形成计划靶区(PTV), 这是患者摆位不确定性所致的CTV日间(分次间)几何学变化形成的。因为分次间危及器官摆位的变化,危及器官也应该外扩一个边界(计划危及区, PRV) (23)。PTV边界的设计应该理解为与患者摆位相关的随机和系统误差(24)。对于局部晚期NSCLC,如果ITV作为运动补偿和治疗过程中应用日常IGRT,典型的PTV边界是5-10mm。如果没有运动补偿或IGRT,外扩边界应该更大(10-20 mm),才能使运动所致的靶区错失机会最小化。

美国医学物理学家协会 (AAPM) 任务组76号报告(13) 推荐一系列方法补偿呼吸运动。一个例子是呼吸相关或4DCT (14,25-27),因为处于不同的呼吸周期时相器官和肿瘤运动都是固有的, 通常10-20个呼吸周期数据取样。 图 1A 和 1B分别列举了呼吸时相的吸气末和呼气末肺部肿瘤位置明显移动。可以在4DCT所有时相中勾画出肿瘤,并组合生成如图1C 所示。相对而言,常规自由呼吸CT (FBCTs)是在呼吸周期的任意状态获得的,在这个过程中肿瘤、邻近危及结构及相应的组织密度并不明确,如 图 2所示。但是,因为FBCT获取迅速,可以在呼吸周期中得到特殊时相的影像数据(如吸气末或呼气末)。虽然已经认识到通过应用波辐为基础的4DCT合并能减少伪影, 特别在不规则呼吸模式时尤为如此,通常常规CT模拟软件应用回溯式时间 (如时相为基础的)将 4DCT分成2-10个不同时相(28)。10个时相的4DCT通常包括>1,000 CT层面,通过单个4DCT过程中获得的不同呼吸模式可能进行重建和伪影整理。这在肺功能欠佳肺癌患者放疗中特殊重要。 4DCT伪影会导致靶区和危及结构勾画的偏差,以及影响剂量计算的准确性。

1. 早期肺癌患者4DCT吸气末 (A);吸气末 (B);所有10个时相合并的4DCT 轮廓(C). 缩略词: 4DCT, 四维计算断层。

图2. (A)自由呼吸CT肿瘤位置之间的位置差别; (B)最大密度投影 (MIP); 和 (C) AVG-CT,显示FBCT是在呼吸周期极端时相获得的。显示ITV 和PTV轮廓. 缩略词: AVG-CT, 计算机断层平均值; ITV, 内靶区; PTV,计划靶区.

此外,同时4DCT产生数量巨大的数据在很大程度上增加影像浏览和靶区/危及结构勾画所消耗的时间。因而,出现了一个问题,那就是如何充分利用4DCT的数据用于治疗计划,同时强调临床效率而不减少准确性。为了减少在4DCT勾画多个靶区的工作负担,可以进行后期处理产生衍生数据集,如平均 CT (AVG-CT) 和最大密度投影(MIP)。AVG-CT的数据集提供了与4DCT3维像素算术平均数相等的3DCT,而MIP影像对应着4DCT全部最大三维像素密度值。另一个常见的数据集是中位换气CT排描,肿瘤肿块中心位于相当于整个呼吸周期的时间平均值对应的特殊4DCT时相所在位置(29)。为了进一步开发4DCT巨大的数据集,多个团队正在研发轮廓自动勾画(30,31),图像形变配准 (DIR) 技术 (32-34), 基于更少呼吸时相(35)、中位换气时相(29,36)或整个呼吸周期AVG-CT (37,38)的治疗计划。如果无法获得4DCT,可以用呼气末和吸气末影像评价肿瘤偏移,或在常规模拟机等方法下透视观察肿瘤。

剂量计算

剂量计算准确性是临床治疗过程中的重中之重。AAPM 第85号文件(39) 关于兆伏(MV)级射线束组织不均匀性修正中指出,剂量改变5%将导致50%肿瘤控制概率(TCP)处改变10-20%,而正常组织并发症概率 (NTCP)影响20%-30%。该文件进一步举了二个临床案例,都是关于放射肿瘤学家对照射剂量差别7%的患者群体的观察 (39)。

剂量考虑

胸部肿瘤周围低密度肺组织的存在使肺癌治疗计划放射剂量计算复杂化。当野大小减少到次级电子线的外侧界与野大小相似(或大于野大小)时出现带电粒子不平衡的状态(CPE); 因为在肺中电子线射程增大,这种状态在肺部比水等效组织的照射野更大。在这种情况下,靶区剂量主要取决于次级电子相互作用和剂量沉积。因为常规剂量算法不能清楚地说明次级电子传送,在非均衡状态下它们的准确性严重受限。在低密度,肺等效组织,因为肺内散射和肺肿瘤界面的瘤内剂量“再建成”导致的剂量减少,最后的射程内电子停止于肿瘤内,会导致肿瘤周围显著的剂量不足 (图 3)。由于电子线射程增加,肿瘤周围剂量减少在射线能量更越时越明显。 出于这些剂量学考虑,RTOG0236 (40) 排除小于3.5 cm的照射和限制大于10 MV的能量。 Reynaert (41)的文章和AAPM工作组第105报告 (42) 提供了多个研究报告为例,说明与肺部剂量计算与常规算法不准确性有关。肺癌治疗计划,特别是当治疗较小肿瘤时野大小<5×5 cm2时,包括三维(3D)散射积分算法,如卷积/叠加等,或蒙特卡洛(MC)方法是必需的,后者清楚地解释了电子输送 (43,44)。

图 3. “岛样”肺肿瘤的几何形状,电子向外散射到低密度的肺组织中,把剂量带离肿瘤。电子“停止”在肿瘤中,把剂量堆积在有限的行程中, 导致肿瘤周围剂量不足。加入3D散射校正的剂量算法,包括电子散射效应,应该用于正确记录肿瘤内和周围健康肺组织的剂量沉积。缩略词:  3D, 三维.

AAPM任务组第101号报告 (43) 和其他文章(45) 不推荐笔形束算法用于SBRT为基础的肺部剂量计算。该报告同时提到了最复杂的状况,包括小、周围肺部瘤、被肺组织完全包绕(“孤岛样”病灶),MC方法是最理想的(43)。图 4比较了一个局部晚期NSCLC患者治疗计划中的100%等剂量线。分别应用笔形束类型算法(虚线)和MC方法(实线)进行剂量计算。然而笔形束计算显示PTV良好的剂量覆盖,而MC算法中发现明显的剂量不足。这个例子说明笔形束为基础的算法对低密度肺组织的存在相对不敏感,而且不能解释周围肺组织中的电子散射。结果用笔形束算法的肿瘤受量被高估了,而MC方法正确计算的“实际”受量要低很多。

4.从轴位(A)和矢状位(B)方向观比较局部晚期非小细胞肺癌治疗计划100%等剂量线. 剂量计算分别采用笔形束算法(虚线)和蒙特卡罗(MC) 方法 (实线)。应用UMPlan(密歇根大学)治疗计划系统的MC算法注意到PTV (实线)剂量明显不足。

图 5 显示了周围型局部肺癌PTV的剂量体积直方图(DVHs) ,PTV的直径~4.5 cm ,采用6MV光子计划。处方剂量是95%等剂量线48 Gy (12Gy/次,共4次)。 初始的三维适形治疗(3D-CRT)计划应用的是一维的笔型束算法。而应用卷积/叠加和 MC类型算法重新计算时,PTV的“准确”剂量比笔形束算法预示的要低很多。MC和CCC 算法都认为笔形束的75%最小PTV剂量存在剂量不足 (27 vs48 Gy)。至于MC 或CCC和AAA (各向异性分析)算法的25%最小PTV剂量之间的差别; 前者比较低。这例特殊病例中观察到的笔形束和卷积/叠加或MC为基础的算法之间的大量差异,可能是多个因素所致,包括“孤岛样”几何学(肿瘤周围完全被肺组织包绕),肿瘤相对较小和射野排列/轨迹。这些情况放大了电子散射的效应和电子输送的重要性;因而出现差异就没什么意外了。

5. 外周型肺肿瘤计划靶区 (PTV)的剂量体积直方图(DVHs),PTV直径~4.5 cm,计划应用6 MV光子。 应用的算法包括笔形束(1D-PB和3D-PB),卷积/叠加类型(AAA和 CCC) 和蒙特卡罗(MC)。 所有计算都应用Henry Ford医院的治疗计划系统。图片来源于引文 46.

表1列举了一个剂量计算的回顾性研究结果,包括了135例应用SBRT治疗的早期NSCLC患者 (46)。图5中列举的例子, 初始计划应用一维笔形束算法给予总剂量48 Gy ( 12 Gy/次);治疗计划应用卷积/叠加类型和MC为基础的算法重新计算。最近的一种算法, 称为AcurosXB, 应用离散坐标法解决辐射传递方程。它与MC方法相似但却是确定的。表 1 所示结果是应用卷积/叠加、MC和离散坐标算法计算PTV 均值中-10% 和 -20%,相对于一维笔形束算法的95%体积(D95) 剂量值。一维和三维笔形束通常有5%的一致性。平均肺受量(MLD)的差别无显著性,部份是因为MLD 值很低 (~3 Gy)。这些结果确认笔形束算法不应该用于胸部癌症治疗计划,特别是SBRT。

1.早期NSCLC应用SBRT治疗的治疗计划,PTV 平均 (Dmean), D95, 和MLD绝对剂量值(Gy) 。

缩略词: PTV, 计划靶区; D95, 95%体积对应的剂量; MLD, 肺平均剂量 表中列举了 EPL-1D (笔形束 1D)、 EPL-3D (笔形束 3D)、AAA (卷积/叠加类型)、CCC (卷积/叠加类型)、 AcurosXB (离散坐标型)和蒙特卡罗 (MC) 算法的平均剂量和范围。95%等剂量线处方剂量48 Gy (每次12 Gy),初始计算采用 1D-PB 算法。与1D-PB计划相同的监视单元和计划参数应用于其他所有算法。所有计算都应用Henry Ford医院的治疗计划系统。图片来源于引文 46.

治疗计划考虑

肺癌治疗计划射束安排从晚期NSCLC单纯两野、平行对穿野(如前后、对穿,AP/PA)到局部或局部晚期疾病的复杂多角度、调强野。由多叶光栅(MLC)形成的射束使靶区适形照射成为可能。设计治疗计划时应该使周围正常组织剂量最小化从而限制治疗毒性危险(43),意味着靶区外形成剂量梯度跌落。 AP/PA野可能更宽大,定位于病灶中央有助于减少未受累肺体积的剂量。这些病例的目的是针对包绕病灶治疗体积给予均匀的剂量分布。然而,因为脊髓耐受剂量的限制,应用AP/PA野PTV累积剂量的范围只能是45-50 Gy (1.8-2 Gy/次)。 “远离-脊髓”照射野要求大于45-50 Gy。当肺部大体积照射时,特别重要的是设计保证正常肺可耐受的治疗方案。剂量指标,如V20, V5和 MLD应该密切观察以避免放射性肺炎和其他灾难性结果 (47,48)。局部晚期 NSCLC的治疗计划,需要应用多角度射线束以获得更适形的剂量分布。可以应用3D-CRT 或调强放疗 (IMRT) 技术设计治疗计划,应该包括多个机架角的射线束(5个或更多),特别是在SBRT条件下(43),以限制皮肤红斑等临床上观察到的正常组织并发症。

在IMRT计划中,人们必须牢记在心的是相互影响效应,它指的是给定的MLC位置与在同一实例中在呼吸运动周期中辐射照射的肿瘤位置之间的相互作用 (49)。 在常规三维治疗中,需要达到小剂量梯度而治疗野中运动的解剖结构会导致剂量分布的模糊,有效地提高射束半影(13)。相反地,在IMRT中因为MLC叶片的运动与垂直于靶区运动的射线束之间的相互作用会使这些效应更明显。为了补偿这个问题,可以按照特定时相照射的MLC序列亚组来计算每个呼吸时相的受照射剂量,而不是按照整个MLC序列总计照射剂量。相互影响效应在个别时相明显,已用于评价分次内累积剂量,但超过10个时相的累积剂量该影响就被消除了。应用能量映像算法可以使相互影响效应引起的PTV和ITV偏差小于1%(50)。相似地,相互作用效应在30或以上治疗分次后达到平衡(49,51)。然而在SBRT模式中,只是给予3-5个剂量分次,我们无法清楚相互影响效应会如何影响剂量分布。

应该充分理解SBRT治疗计划的剂量梯度以形成陡峭的剂量分布梯度。如果有需要时,通常采用多个不重叠和非共面野, 以及5mm的MLC或宽度更小的叶片 (43)。因为比常规放疗的射线束半影边界(“挡块边界”)小得多所以处方剂量线可以比较低 (如, 80%);目的是产生更快的剂量跌落从而保护周围健康组织(43)。 AAPM任务组101号文件不鼓励应用小于3mm的网格计算SBRT计划 (43)。

最近,容积调强arc治疗(VMAT) 用于SBRT治疗。VMAT的照射时间明显减少,有可能在相当程度上缓解患者因长时间治疗导致的不适感而在治疗床上的移动,从而改善照射质量(52)。VMAT的另一个优势是能从多角度照射而优先保护邻近危及结构。然而,我们应该认识到VMAT存在“低剂量传播”,因为旋转照射导致该效应比IMRT更严重。所以在应用VMAT时如正常肺组织的V5之类参数应该认真评价。虽然如此,治疗过的肺部VMAT和3DCRT比较均未发现早期临床或影像学改变  (53)。同时,因为常规IMRT、VMAT计划容易受相互效应影响,必需根据肿瘤运动和MLC野的调节程度作出相应的考虑。

4D 剂量累积

随着4DCT 设备的广泛应用,自然而然地需要估计应用4D治疗计划时呼吸过程中的照射剂量和累积剂量(32,54,55)。因为肿瘤和周围危及器官在不同的呼吸时相中存在密度和形状的改变,计算每个呼吸时相或一个呼吸时相亚组的剂量和基准时相的剂量累计是有益的。为了达到这个目的,生成源图像与基准图像位移矢量场(DVF)必需有变形图像配准(DIR)。 DVFs 描述了整个复杂的CT集合中三维像素与三维像素之间的关联,而且能用于映射其他时相回到基准时相过程中的剂量沉积。虽然不是有效的,但却是最直接的,应用4D剂量累积可以完成完整的4D剂量计算和计算一个完整呼吸过程的加权平均(35)。在简化4D剂量计算和计算成本的努力中,已经提出了减少数据的方法,如DVFs与AVG-CT配对估计累积剂量 (56), 使用更少的呼吸时相(35),或使用中位通气时相(54,57)。所有这些方法显示完整4D剂量累积的近似值,支持把累积剂量整合到临床治疗计划中。 例如,在这一例被认为是情况最差的患者中(肿瘤邻近膈肌,上下运动幅度~2 cm),可变形图像配准(DIR)加上完整的4D剂量累积或AVG-CT观察到的最大偏差是最大剂量的2%,而肿瘤靶体积偏差只有1% (56) 如图 6所示。

6.剂量体积直方图(A) 和冠状位4DCT 数据集(B) 证实,肿瘤上下偏移2cm的患者影像变形配准联合完整4D剂量累积或应用AVG-CT 作为近似值的密切联系。等剂量彩图显示AVG-CT近似值,而黑色等剂量线对应着完整4D剂量总和。图片来自引文(56). 缩略词: 4DCT, 4维CT断层; AVG-CT, 平均计算断层; 4D, 4维.

已经提出的另一种方法是确定实际能量和把肿块转换成像素,然后按照肿块分割能量才得出剂量(称为能量/肿块传输映像) (58-61)。在10例可明确肿块偏移的患者中比较直接剂量映像和能量/肿块传输映像,ITV和PTV累积剂量相似,虽然应用AAA计算治疗计划采用这两种映像算法观察到PTV最小剂量差别高达11%,而ITV最小剂量4% (62)。

变形图像配准(DIR)使估计累积剂量变得更容易,传播变形图像配准(DIR)将导致自动勾画、剂量变形和总剂量累积的谬误。然而因为缺乏“标定好的真值”,所以变形图像配准(DIR)有挑战性的。通常采用视觉评估变形图像配准(DIR)的结果,有时评价错误的勾画或不成形的影像集合 (63,64)。其他评价DIR的方法是与医师勾画或标志物不符 (65,66)。然而,大的配准错误通常出现在密度均匀的区域,用特征引导的评价方法评估错误可能不意味着远离那些标志的像素配准是准确的。已经应用了已知的DVFs评估卷曲向量 (67)或变形影像和变形恢复评估等方法 (64)。 Stanley应用患者特异性的有限元模型(FEM)和可物理变形模型为基准并评价DIR算法 (68)。 图 7A所示,一个可程序控制变形的模型,含有平均密度等于肺的可变形异质性海绵(Figure 7B)。模型模块可以拆开并插入胶片或热释光剂量计用于4D剂量验证。

图7.内部开发的可变形肺模型 (A) 和冠状位断层 (B) 显示肺材料内植入肿瘤 (得到Hualiang Zhong允许, Henry Ford Health System).

在线 IGRT

在线IGRT在每日治疗前(分次间)验证靶区和危及器官的位置而且能用于治疗过程中(分次内)监测靶区。每日IGTV基础上的摆位可以明显减少残差和由此而来的计划边界(69,70)。基于SBRT的治疗,推荐运动管理和IGRT作为基本治疗 (43), PTV边界可以在3-6 mm之间 (69,71-73)。在轨影像可以包括安装在与直线加速器MV级治疗射线轴相垂直的千伏级(kV)射线源和平板探测器。影像采集包括平板摄影 (如, kV影像)、 X线透视 (触发平板KV影像回放)和容积(角度投影系列影像)重建生成CBCT数据集 (74-78)。kV级影像,特别是CBCT的主要优点是可以看清软组织,这是实现肺部SBRT的一个关键组分 (70,79,80)。此外,因为CBCT的获取需要超过1分钟,三维体积代表着时间平均扫描,通常显示的是肿瘤的平均位置。多数直线加速器还在治疗射束的出口处装有MV级电子射野影像装置(EPIDs),它能用于验证骨性标志。 MV CBCT 也可以通过安装在治疗射束轴上的EPID获取,考虑到容积MV影像。

在 Henry Ford 医院,肺癌患者的SBRT采用容积CBCT影像监视肿瘤同时也关注危及器官。定位过程包括患者纹身,获得CBCT影像和应用自动影像配准工具把CBCT定位到参照CT上。物理师先验证骨性配准, 如果确有需要时再行手动调整。接着医师和物理师用软组织窗/位浏览配准并核实ITV勾画包括病灶。如果病灶落到勾画的ITV外,医师将手动调整配准直到靶区对齐。接着医师确认影像配准,最后进行床位较正。影像验证是通过一对正交的MV/kV影像自动配准到数字化重建的放射线照片上 (DRR)。 MV/kV匹配保证了升床的准确性而患者的原始CBCT和治疗体位之间没有移动。如果配准结果<2 mm/1 度 (不包括前一步软组织匹配中的移动),可以在这个CBCT位置开始治疗。否则,重做CBCT并重复上述步骤。

理论上, 应该采用呼吸校正 CBCT (或4D-CBCT)提供整个呼吸周期中肿瘤平均位置、轨迹和形状以减缓呼吸伪影(81)。 不同直线加速器中4D-CBCT的可行性已被证实 (82,83), 扫描时间接近4分钟, 产生~700投照数据序列, 依感兴趣评价区不同照射2-4 cGy/扫描 (81)。另一种解决方法已被整合到某些临床流程中,包括多重屏气CBCT,通常称为“打打停停”CBCT (84,85)。CBCT 的获取在多个屏气过程中是暂停的,数据集结果合并成最终的重建中。

追踪

肿瘤追踪

肺部肿瘤的运动可以应用透视(15,86),实时肿瘤跟踪放射治疗 (RT-RT) (18,19), 或通过植入基准等技术来测量和管理。图8A 和B的例子显示在透视屏上设计的内在分析程序分别追踪肿瘤和膈肌。其他地方可以找到细节和验证(20,36), 但是简要地说, 在单帧上勾画感兴趣区(ROI), 应用刚性配准和最邻近插入的模板匹配技术扩散ROI到所有帧。对于患者,ROI可以包括肿瘤或邻近ROI、膈顶或任何感兴趣解剖。扩散勾画的圆心可以被导出并生成整个透视影像中的肿瘤或替代轨迹。

图8.晚期肺癌患者的前后位X线影像应用自动化内部软件追踪肿瘤(A) 和膈肌 (B)[得到William Beaumont医院Jian Liang允许, 来源于引文 (86)].

透视实时肿瘤追踪系统(RTRT 系统) (Mitsubishi Electronics Co. Ltd., Tokyo, Japan) 4套诊断X线系统与中心轴成正交同中心排列,用于追踪植入在运动的肿瘤中或周围的金标(15,87-90)。3D标志的位置通过数字化影像模板匹配流程确认,如果测量和预期标志位置与内在预期容忍值不匹配就会报警机器连锁。RTFT与无门控的SBRT比较局部控制和总生存率等临床结果相似(91)。 必需警告的是有报导明显的皮肤表面剂量 (29-1,182 mGy/h) (92)。

另外一个整合在赛博刀机器人直线加速器上的体外-体内肿瘤追踪模式是同步™ 呼吸追踪系统 (Accuray, Inc., Sunnyvale, CA, USA)。 简而言之,同步照像机组跟踪三个附着在患者胸壁上的外在LED标志,获取2-4个植入肿瘤或周围基准标志的正交立体定向X线影像定位 (93)。应用病人监控的实时反馈产生一个相应的模型,从外在的替代推断内在肿瘤位置。相应的模型预测肿瘤位置,并反馈到机器人直线加速器上,机器人按肿瘤情况重新排列射束。已有报导可以用于肺部外周肿瘤(直径 >15 mm)的软组织跟踪流程(94)。存在少数的缺点,包括应用电离辐射和因变形需额外增加外扩边界(94)。

在肿瘤内或周围植入电磁脉冲转换器[e.g., Calypso wireless transponders (Beacons™) 当前部份瓦里安医疗系统, Palo Alto, CA] 已经广泛应用于前列腺癌放疗中 (95)。简而言之,该系统应用一组AC磁力线圈使植入的脉冲转换器(8 mm 长, 直径2 mm)产生共振反应,并由分离的接收线圈组检测该反应。 在治疗计划CT上确定信标匹配,并报告信标圆心与预定同中心之间的偏移。治疗过程中,Calypso系统连续监控并以10 Hz的频率报告实际与预计同中心位置的偏移。虽然信标已经植入犬肺中,但是在原始信标设计中偏移和信标的取出都是个挑战 (96,97)。 因此,FDA的器械临床研究豁免(IDE)批准设计了一种新的锚定信标,而临床试验正在进行中(98)。虽然追踪肿瘤内植入的标志是最佳的,但是植入过程的侵入性、气胸危险的增加(99)和信标从植入位置“脱落”或偏移的潜在可能(87)仍然是个障碍。

外替代追踪

外部替代可以推断肿瘤运动,因为需要验证与肿瘤运动之间的关系,体外标志的布置可能影响这个关联 (100), 和时间依赖特征使该方法存在一定缺陷 (101)。腹部的外替代可以来自压力敏感腰带、红外线模块或体表影像。这类例子是实时位置管理呼吸门控系统(RPM) (瓦里安医疗系统, Palo Alto, CA, USA)。简而言之,RPM系统应用包括2-6个可以反射红外线光的可塑性模块 (图 9A)。随后红外线敏感电荷耦合器件摄影机追踪这些标志,这些视频信号传回RPM计算机。 RPM 能用于 4DCT的排序, 或联合直线加速器的呼吸门控。另一种衍生的外部替代设备包括气动带(波纹管) (Philips Medical Systems, Cleveland, OH, USA)是由可以随患者呼吸改变而扩张和收缩的橡皮带组成的 (图 9A)。气压的改变经换能器转换成电压信号,然后数字化再传至CT扫描系统用于4DCT排序。RPM在同期比较波纹管和RPM的研究中,波形和潜伏期分析观察到轻微差别, 特别在低振幅运动部份(102)。 另一个压力传感器的例子是Anzai医学小压力传感器。

基于视频摄像机, 3D 影像系统用于产生放疗过程中的3D体表影像, 如 AlignRT (VisionRT Ltd., London, UK) 和C-Rad Sentinel (C-RAD AB, Uppsala, Sweden)。 AlignRT使用2-3个摄像机联合斑纹光投照模式产生3D表面影像 (如图 9B所示), 而 C-Rad 应用单个摄像机和激光系统的线性扫描模式。参考数据集可以来源于RT结构集 (i.e., CT 外部结构) 或来自先前获取的3D表面数据。系统应用刚体转换执行最小二乘法,使相对于等剂量点的患者计划3D模型与观察到的患者表面模型之间的差异最小化(103)。在一个研究中,同时获取三例肺癌患者治疗体位的表面影像和kV透视,大多数患者的分次研究表明观察腹部和肿瘤与观察膈肌和肿瘤相比较,效果相当或更好。虽然这些方法的计算量很大而且不是当前的标准临床实践,但是当应用多标志或变形表面影像作为外在替代时,可以观察到内外标志之间的相关性得到改善 (104-106)。一个研究探索了应用多个内在替代物,如4D CT排序的含气量、肺区、肺密度和体区,发现与RPM记录的外在替代物有很强的一致性 (107)。

9.应用外替代物监控患者的例子 (A) 气动带放在RPM挡块上方; (B) AlignRT [来源于引文(86)]获取的表面图像 缩略词: RPM, 呼吸门控系统

影像引导的自适应放射治疗 (IGART)

虽然 IGRT, 例如 CBCT,通过提供每日位置信息用于在线再摆位以改善靶区定位准确性,但是单纯应用IGRT不能完全解决每日靶区和危及器官变形。为了达到这个目的,可以应用IGART。 IGART应用患者特异性的动态/时态信息在治疗过程中有能力修改治疗计划 (108-110)。 IGART能确定肿瘤体积和位置的改变,以及发生在放疗过程中的其他病理学改变和变形。就肺癌而言,已观察到分次内肺肿瘤位置的基线变异、呼吸轨迹和正常结构与骨性解剖相对位置 (20,36,111-115)。如果没有调整,可能会出现外扩边界的错误。两种情况的例子分别是,支气管阻塞解除而使萎缩的肺复张, 可能导致肿瘤移位 (116)或因为肺炎而在治疗过程出现肺积水的患者 (115)。NSCLC的常规分割治疗的整个过程中已经肿瘤大小的明显缩小,尤其是大肿瘤(117,118), 提示这些肺癌人群可能从ART技术获得最大受益。反之,SBRT中,因为治疗过程时间缩短,靶体积改变少,ART的价值有限。(119)。

为了实现IGART, 需要如图10所示的工作流,包括高质量、时态体积信息作为一个反馈回路用于DIR、剂量重建、剂量累积和计划自适应的进程中(120)。包括来自患者几何学(如CBCTs)和解剖学的信息组成反馈闭环系统形成离线IGART网络已经应用于剂量重算和确定靶区和周围健康组织的实际受照射剂量(120)。虽然以往曾提到过相似的概念 (108,121), 但是目前这个网络的唯一特征是对DIR流程和剂量累积技术进行了系统地验证。

图10.  Henry Ford Health System开发的影像引导自适应放疗系统。图片来源于引文 (120).

在线计划应用一种“即时解剖”的方法再优化。 Li 开发了新的 IMRT计划,应用每日IGRT影像,流程包括两个步骤: 子野孔径变形 (SAM),应用MLC校正靶区变形/移位, 和子野权重优化 (SWO),以确定每个子野的最佳MU (122)。完整的计划再优化可以在~10分钟内完成。但临床应用将是个挑战,而因为最近图形处理单位(GPU)等计算机进展的应用,在线IGART正在成为现实(123-125), 并把在线优化时间数量级从分钟降至秒。

当前正在进行的前瞻性随机多中心临床研究,对肺部大肿瘤患者加入放疗过程中的PET/CT自适应推量可能从剂量递增获得潜在受益(12)。采用这种方式,个体化的ART将用于不手术或不可手术后III 期NSCLC患者,尽管IMRT和IGRT等放疗技术已经取得进展,目前这类人群的总预后仍然很差。对照临床研究有助于促进IGART方式进入临床实践。

结论和未来方向

肺癌RT与肿瘤运动相伴随,低密度介质中准确计算剂量、治疗过程中的解剖学改变,以及放射生物学和患者反应特异性个体化问题都是个挑战。因为肿瘤定位的改善、借助每日高质量的IGRT影像或肿瘤追踪,使减少外扩边界和进一步剂量递增成为可能。 此外,近年来剂量计算的准确性得到实质性改善,包括整合3D散射和应用MC建立电子输送模型的能力, 而这些流程目前已在临床上应用。 4DCT 和 DIR使剂量累积和IGART成为可能,计算速度的发展将持续使治疗全过程在线IGART的临床应用更合理。。

目前认为包括整合生物学反馈到治疗中的一些新技术是有前景的,如动态对照增强MRI (DCE-MRI)作为疗效和灌注改变的早期指标 (126,127), 探索纳米粒在肺癌中的作用 (128),和用于RT过程中的放疗增敏 (129)。寻找新的途径评价剂量反应, 保护正常组织,确定提高剂量的时机, 特别是对于晚期肺癌患者是有利的。

致谢

Disclosure: HFHS, Department of Radiation Oncology receives grant funding from the NIH/NCI and industrial partners, Varian Medical Systems and Philips Health Care。

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Cite this article as: Glide-Hurst CK, Chetty IJ. Improving radiotherapy planning, delivery accuracy, and normal tissue sparing using cutting edge technologies. J Thorac Dis 2014;6(4):303-318. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.11.10

笔者|蔡文杰,福建医科大学附属泉州第一医院放疗科副主任医师,福建省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会青年委员会副主任委员。

点击链接查看英文原文:http://www.jthoracdis.com/article/view/2119/html

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