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AME解读|第二代ALK抑制剂的研究进展

Published at: 2015年第1卷第S1期

王栋
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【编者按】本文是AME沙龙委员王栋医生对美国哈佛医学院Daniel B. Costa教授“Clinical development and approval of second generation ALK inhibitors for ALK rearranged lung cancer”的精彩解读,一起了解第二代ALK抑制剂的研究进展。

肺癌是一种极度异质化的恶性肿瘤,包含众多癌基因与抑癌基因的改变。2007年,研究者在非小细胞肺癌中发现了间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排现象,由此开启了ALK抑制剂治疗肺癌的时代。ALK可与多种基因发生基因融合,如EML4, TFG, KIF5B, KLC1等,在非小细胞肺癌中,其发生率约为5%。在正常上皮细胞中,ALK信号通路的作用并不显著,故正常肺组织中ALK含量极微,而在带有ALK基因重排的非小细胞肺癌中,异常的ALK激活是肿瘤主要的驱动因素,当ALK被抑制时,肿瘤细胞的增殖受到抑制甚至出现凋亡。ALK正成为非小细胞肺癌中越来越重要的抑制靶点。

最早应用于临床的ALK酪氨酸激酶抑制剂是辉瑞公司的克唑替尼,一种可抑制ALK,MET和ROS1的TKI。2010年,一项I期临床试验研究报道了应用克唑替尼治疗带有ALK重拍的非小细胞肺癌的显著疗效:有效率达55%,将中位PFS延长了8个月并改善了总生存率,此后,Ⅱ期临床试验得到了一致的结果。2013年,一项Ⅲ期随机对照试验比较了克唑替尼与多西他赛/培美曲塞的疗效,进一步肯定了克唑替尼的优越性:RR (65% vs 20%), PFS (7.7 月vs 3.0月) ,并改善了患者治疗后的生活质量。在一系列临床证据面前,2011年8月,FDA批准克唑替尼用于治疗转移性的NSCLC,2013年11月,克唑替尼被列入临床常规抗肿瘤药。

克唑替尼的成功证明了将ALK作为NSCLC治疗靶点的正确性,与此同时,它也暴露出了明显的缺点:耐药性。肿瘤细胞对克唑替尼耐药的机制可能有以下几种:1.ALK突变;包括L1196M,1151Tins, C1156Y, F1174L和G1202R等突变已在超过1/3的耐克唑替尼肿瘤细胞中被证实。2.其他癌基因如EGFR等的激活;导致肿瘤信号通过其他旁路下传。3.药物的药代动力学缺陷;如难以有效透过血脑屏障等问题。为了弥补这些缺点,第二代ALK抑制剂应运而生,它对带有ALK及其突变体的NSCLC有着更强的抑制性,这一类药物的代表是ceritinib和alectinib。

Ceritinib,试验阶段被称作LDK378,是一种ATP竞争性的多靶位酪氨酸激酶抑制剂,对ALK和ROS1均有着强大的抑制性。在实验研究中,ceritinib有着10倍于克唑替尼的活性,而且对大部分克唑替尼耐药的ALK重排肿瘤细胞起效。2014年,一项针对带有ALK重排的NSCLC的临床I期研究成果发表在《新英格兰医学杂志》上,在这项研究中,ALK重排均用FISH法确认,最初纳入的130名NSCLC患者中,68%的为克唑替尼治疗失败的患者,故此项研究对克唑替尼耐药患者的替代治疗方案也有着重要的参考意义。研究发现,ceritinib的最大耐受剂量为750mg/日,药物超量的副反应为恶心,腹泻和呕吐,62%的患者需要减量服用。Ceritinib的成绩令人震惊,其在克唑替尼耐药的患者中RR为56% ,PFS为6.9月,在未经克唑替尼治疗的患者中RR为62%,PFS为10.4月。在带有ALK突变(如L1196M, 1151Tins,S1206Y和G1269A)和脑转移的的患者中同样有效。基于以上的实验成果,FDA于2014年4月29日提前通过了对ceritinib的审批,批准其用于带有ALK基因重排的转移性NSCLC、应用克唑替尼但疾病继续进展及克唑替尼耐药的患者,这一举动也印证了继续研究ALK靶向治疗的价值。

另外一种被证实对带有ALK基因重排的NSCLC有效的第二代ALK抑制剂是alectinib。Alectinib在试验阶段被称为CH5424802,它同样是一种酪氨酸激酶抑制剂,但并不涵盖MET和ROS1。在日本的一项I-Ⅱ期临床试验中,应用alectinib300mg,每日两次,在带有ALK基因重排的NSCLC中,有效率为93.5% (43/46),在脑转移的患者中同样有效。2014年7月4日,日本相关部门批准alectinib用于带有ALK基因重排的晚期NSCLC,而FDA也批准了在欧美进行针对克唑替尼耐药的患者进行alectinib临床试验。

在过去的5年中,随着多靶位TKI抑制剂的应用,针对ALK基因重排的靶向研究也快速发展到了一个高峰期。第二代ALK抑制剂可能会给克唑替尼耐药的患者带来新的治疗机会,与此同时,将之作为一线治疗药物的头对头研究正在进行。但是,我们也必须认识到,无论是第一代还是第二代ALK抑制剂,单靠一种药物是很难完全控制带有ALK基因重排的肿瘤的,以ceritinib为例,实验研究中发现,ALK-G1202R和F1174V/C等突变会导致ceritinib耐药,且中位PFS未超过7个月。无论是ALK基因突变,其他肿瘤信号旁路激活还是药代动力学缺陷,都可能导致耐药。若想更好地控制ALK基因重排的NSCLC,需要开发出更多效力更强的ALK-TKI,或是设计其与细胞毒性药物及免疫治疗药物的联用方案。

从一无所知到精确的靶向治疗,ALK基因重排NSCLC的研究在过去10年间走过了很长的一段路。2014年诊断的ALK重排NSCLC患者可以接受多种的ALK-TKI治疗,OS可望超过2年。ALK-TKI的研究也为带有ROS1基因重排和MET基因扩增的患者带来了新的治疗选择。在下一个十年,ALK基因重排NSCLC的治疗仍然有许多重要的问题需要解决,比如,在更早期(I-Ⅲ)的NSCLC中,ALK-TKI的疗效效果如何?如何治疗中枢神经系统的相关病变?ALK-TKI的耐药性如何克服?这些都是值得深入研究的。

笔者| 王栋,山东大学附属山东省立医院主治医师,华中科技大学同济医学院临床医学七年制硕士,山东大学胸外科博士。擅长普胸外科各种疾病如肺癌、食管癌、纵膈肿瘤等胸部肿瘤及非肿瘤性疾病的早期诊断和以手术为主的多学科综合治疗。主要从事肺癌、食管癌发病机制及分子靶向治疗方面的基础及临床研究,在国内、国际发表论文8篇,其中4篇被SCI收录。参加《肺癌诊断与治疗》、《现代食管外科手术学》等多本专著的编写。

本文题图来自网络。

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Daniel B. Costa教授文章“Clinical development and approval of second generation ALK inhibitors for ALK rearranged lung cancer”。

http://www.tlcr.org/article/view/3041

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