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AME解读| 三代EGFR-TKIs,EGFR突变型晚期NSCLC治疗新曙光

Published at: 2015年第1卷第S1期

申鹏
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【编者按】近年来,免疫治疗和靶向治疗在癌症治疗中呼声越来越高,今年的ASCO会议上亦有不少的相关热点报告。12月,Translational Lung Cancer Research杂志(简称TLCR杂志:http://www.tlcr.org/) 聚焦ASCO免疫治疗和靶向治疗热点报告,邀请各国顶级专家写点评(editorial)。本文是AME沙龙委员南方医院申鹏教授对TLCR主编周彩存教授“Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients with EGFR inhibitor—resistant non-small cell lung cancer”一文的精彩品读。让我们共同见证三代EGFR-TKIs,EGFR突变型晚期NSCLC治疗新曙光。

肺癌目前依然是全球最常见的肿瘤相关致死性疾病,其中80-85%是非小细胞肺癌(NSCLC)。超过80%的NSCLC在诊断时已是晚期(ⅢB期或Ⅳ期),而化疗仅能带来有限的生存改善。非小细胞肺癌(NSCLC)的分子靶向治疗策略已经广为接受。第一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼)给EGFR敏感突变(如:19外显子缺失Del,21外显子L858R突变)的晚期NSCLC患者带了明显的获益。但令人遗憾的是,经过9-14个月的靶向治疗,约近一半患者出现疾病进展,出现了对EGFR-TKIs的耐药。

经过EGFR-TKIs治疗后疾病进展的患者中有50-60%的患者可以检测到EGFR 20外显子T790M突变。然而目前的靶向治疗对于这些获得性耐药仍然没有有效方法。第二代不可逆性EGFR-TKIs如阿法替尼和Dacomitinib对未经治疗的EGFR突变肺癌患者是有效的,但对于T790M介导的NSCLC耐药却效果欠佳。迫切需要新一代更有效的靶向EGFR T790M突变,同时对野生型EGFR作用降低的药物。这就促使第三代EGFR-TKIs的研发。该类药物对EGFR T790M和敏感突变的选择性强于野生型EGFR。

AZD9291是新一代不可逆性EGFR-TKI,为单苯胺基嘧啶复合物,其结构和药物学特性明显区别于其他三代EGFR-TKI(CO-1686和WZ4002)。在临床前模型中已证实对EGFR T790M突变和敏感突变均有更好的作用。在一项Ⅰ期多中心研究中,入组199例获得性耐药的NSCLC患者,给予AZD9291口服,剂量20-240mg,每日一次。结果显示总体反应率(ORR)51%(91/177),其中89例T790M阳性患者的ORR为64%,43例T790M阴性患者的ORR为23%。总体疾病控制率在T790M阳性患者中为96%(85/89)。在任何剂量组都观察到RECIST评价有效反应,包括合并脑转移的患者。常见副作用主要有腹泻(30%)、皮疹(24%)和恶心(17%),其中6位患者需要减少剂量。常见副作用大多为CTCAE 1级,但仍有16%的患者出现3/4级副作用。该研究发现在任何剂量组都没有剂量限制性毒性。该研究证实AZD9291对EGFR突变且对EGFR-TKIs获得性耐药的NSCLC患者强效且有很好的耐受性。

第一代TKIs因为对野生型EGFR非选择性的抑制作用,使其出现难以避免和接受的副作用。AZD9291对突变型EGFR有很高的选择性,其副作用多可接受。其他三代TKIs(CO-1686和WZ4002)也同样显示出显著的疗效。随着未来更多Ⅰ-Ⅲ期临床试验的开展和数据分析,必将对EGFR突变型NSCLC治疗带来更多获益。

附:FDA已经将AZD9291授权为突破性药物。

笔者| 申鹏,副主任医师、医学博士。长期从事恶性肿瘤的临床诊疗、科研和教学工作,擅长肿瘤生物靶向治疗,实践肿瘤规范化、个体化诊疗,尤其在呼吸系统和消化系统肿瘤的诊疗领域。先后主持和参与国家自然科学基金和广东省自然科学基金。参与肿瘤药物临床试验多项。在SCI和核心期刊发表了相关论文20余篇。副主编肿瘤学专著1部,参编专著3部。

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周彩存教授文章“Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients with EGFR inhibitor—resistant non-small cell lung cancer”。

http://www.tlcr.org/article/view/3090

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