综述

年轻乳腺癌患者的生育咨询

Published at: 2014年第1卷第12期

Matteo Lambertini 1 , Paola Anserini 2 , Alessia Levaggi 3 , Francesca Poggio 3 , Lucia Del Mastro 3
1 IRCCS AOU San Martino-IST, S.C. Oncologia Medica A, Largo Rosanna Benzi 10, Genova 16132, Italy
2 Centro di Fisiopatologia della Riproduzione, Unità Operativa Clinico-Ostetrico-Ginecologica, IRCCS AOU San Martino-IST, Genova, Italy
3 S.S. Sviluppo Terapie Innovative, IRCCS AOU San Martino-IST, Genova, Italy

摘要

40岁以前的女性乳腺癌患者大约占乳腺癌人群的6%。较小的年龄被视为一个独立的不良预后因子。大多数年轻乳腺癌患者将接受系统性的治疗,包括化疗、内分泌治疗或两者皆有。因此而导致的生育功能丧失或损害便成了的抗肿瘤治疗的一个潜在的副作用。由于当今推迟怀孕的趋势不断上升,越来越多的尚未生育的年轻癌症患者将在未来面临医源性的闭经这一问题。抗癌治疗相关的卵巢功能衰竭发生率取决于化疗方案、他莫昔芬的使用和病人的年龄等因素。小于40岁的女性患者,其发生率为22-61%,40岁以上的发生率为61-97%。尽管年龄的增加有明显的趋势会增加卵巢功能衰竭的发生率,但仍有一小部分虽然非常年轻病人也会因此而闭经。以上现象说明还有一些未知的个人因素也可能引起治疗相关的卵巢功能衰竭。 将患者转诊去接受生育咨询和构建由肿瘤专家和生育相关专家组成的多学科团队对处理癌症患者生育问题十分重要。生育咨询应为患者提供可用于保存生育能力的全部技术的详细阐述。目前能用于为年轻乳腺癌患者生育能力保存的主要技术、标准和实验室研究包括: 在化疗过程中使用促性腺激素释放激素类似物以达到临时卵巢功能抑制,胚胎冷冻保存, 卵母细胞和卵巢组织的冷冻保存等。目前仍需开展大量研究工作来提高可用的生育功能保护技术的安全性和有效性,同时,肿瘤学家和妇产科专家的密切合作对促进患者参与到生育保护的治疗中也十分重要。


引言

大约3%的恶性肿瘤患者确诊时年龄小于40岁。最常见的年轻女性肿瘤包括乳腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、宫颈癌和结直肠癌 (1)。就乳腺癌而言,大约6%的女性乳腺癌诊断时的年龄小于40岁 (1),并且,最近的数据显示,年轻女性乳腺癌的发病率还在呈上升趋势 (2)。

大多数的抗癌治疗(手术、放疗、化疗、内分泌治疗、生物治疗)会影响性腺的功能甚至可能导致生育能力丧失 (3),但甲状腺癌、黑色素瘤等的治疗,通常不会影响性腺功能。Stensheim等学者在一个大宗人群的临床研究中发现,恶性黑色素瘤或甲状腺癌治疗后的患者怀孕成功率与普通人群相似 (4)。然而,在乳腺癌、宫颈癌和白血病治疗后的人群中,怀孕成功率比普通人群低 (4)。现有的证据表明,保存生育能力日益成为年轻癌症患者面临的一个主要问题, 癌症治疗所造成的不孕可能给患者带来极大的心理痛苦 (3,5)。由此可见,生育咨询变得越来越重要,不仅有助于改善癌症患者的预后,对解决西方国家延迟生育这一社会问题也大有帮助 (6)。根据美国临床肿瘤学会(ASCO)推荐,肿瘤学家都应该建议年轻癌症患者接受生育咨询,接受生育评估,沟通癌症治疗相关的生育受损的风险,针对所有对癌症治疗相关的不孕不育有保存生育能力意愿的患者提供专业咨询,告知有关生育保护的专业知识和方法 (3)。遗憾的是,目前至少有一半的病人没有机会与医生讨论生育保护的问题 (7-11)。肿瘤学家如何选择与初诊癌症患者讨论生育保护等问题,通常与患者的特点有关,例如性别、年龄、婚姻状况、性取向和经济状况等,但这方面的文献资料还很少 (7,12)。此外,一些研究已经表明,造成目前这种局面的原因还可能是肿瘤学家缺乏相关意识和未能及时更新相关知识 (12,13),也有人认为是因为缺乏专门的多学科团队 (7,14)。可喜的是,近年来随着人们对癌症治疗相关的不孕风险的认知提高和行之有效的应对策略的出现,以及医患双方获得了更多的相关信息,做出了明智的选择,提高了医疗质量 (15,16)。最近德国的一项研究显示,癌症治疗前未能和医生探讨生育问题的患者的比例正在随时间推移而逐渐减少,从1980-1984年期间的67% 降至2000- 2004年期间的50% (17)。

本文的主要目的是鼓励年轻癌症患者在抗癌治疗前能有机会接受可靠的生育咨询。我们将回顾乳腺癌治疗后妊娠的相关文献资料,分析抗癌药物对性腺的影响,梳理生育咨询的关键点,探讨生育保护的手段等,进行综述如下。

乳腺癌治疗后妊娠

据文献报道,乳腺癌治疗后妊娠成功率非常低:45岁以下的只有3% (即使统计35岁以下的也只有8%) (18-21)。这个结果源于几个因素,其中包括抗癌治疗对性腺的损害以及患者担心怀孕对乳腺癌术后评估造成不良影响。年轻癌症患者通常会有两个方面的顾虑:癌症治疗对怀孕后胎儿先天性畸形和潜在的产科及分娩并发症发生的影响;怀孕可能对肿瘤预后造成不良的影响。

关于上述第一方面的顾虑,表1呈现了四个研究数据 (22-25)。女性乳腺癌治疗后所生育的婴儿的先天性畸形发生率为0% (23)-7.2% (24)。四项研究中,除了一项研究 (24),其它的比例与正常人群的4%很接近 (22,23,25)。在Dalberg等人的研究中,先天性畸形的发生情况是:十例心脏缺陷(包括三个动脉导管未闭和四个室间隔缺损)、三例肾脏或尿路发育缺陷、两例隐睾、两个肢体畸形、两个耳畸形、两个皮肤畸形,一个染色体异常(三染色体21)、一个先天性脑积水和一个颌面裂 (24)。

至于产科和分娩并发症,报道显示有乳腺癌治疗史的患者发生流产的几率较无治疗史人群高出20-44% (20,26-31)。这种较高的流产率,导致了医生及患者对乳腺癌治疗后怀孕的安全性的不确定和恐惧心理(表2)。事实上,尽管Dalberg等研究报道了乳腺癌治疗后妊娠分娩并发症发生率较高,如剖腹产、早产、低出生体重婴儿等 (24),最近有两个队列研究通过对大宗病例的乳腺癌治疗后妊娠进行分析后得到令人鼓舞的结果 (24,25),。因此,建议对于乳腺癌治疗后妊娠的女性应进行密切监测。

鉴于妊娠对乳腺癌预后的潜在的负面影响,在过去,出于纯理论的推断,乳腺癌治疗后是被建议避免妊娠的。然而,到目前为止,现有的临床数据并不支持这样的假说:女性乳腺癌妊娠人群未显示较差预后这一观点已被广泛认可 (18-20,26,28,31-38)。一个meta分析汇总14项回顾性配对对照研究,评估了怀孕对女性乳腺癌患者总生存(OS)的影响,结果表明,女性乳腺癌治疗后怀孕比没有怀孕减少了41%的死亡风险[合并相对危险度(PRR)为:0.59;可信区间(CI): 0.50-0.70] (39)。即使修正数据为所谓的“健康母亲效应”后再进行亚组分析,结果显示乳腺癌治疗后怀孕与未怀孕者相比,生存情况也未见有统计差异(PRR: 0.85; 95% CI:0.53-1.35) (39)。

为了进一步明确怀孕对不同雌激素受体状态的女性乳腺癌无病生存(DFS)的影响,Azim等学者进行了一个多中心回顾性队列研究 (33)。乳腺癌治疗后怀孕与否的两组患者的受体状态、淋巴结转移情况、辅助治疗及年龄相似,主要研究终点是雌激素受体阳性乳腺癌的无疾病生存率(DFS)。在雌激素受体阳性亚组怀孕与未怀孕组DFS没有统计差异(HR: 0.91; 95% CI: 0.67-1.24) ,在雌激素受体阴性亚组也没有统计差异(HR: 0.75; 95% CI: 0.51-1.08)。然而,乳腺癌治疗后怀孕的患者总生存率有优势(HR: 0.72; 95% CI: 0.54-0.97),且与雌激素受体状态无关 (33)。因此,锚点乳腺癌史女性不应该怀孕的观念应该退出历史舞台了。虽然到目前为止,没有生物学或其它证据能界定何时为乳腺癌治疗后怀孕的“黄金标准时间” (40)。然而,专家建议避免在治疗后早期复发风险较高的2年之内怀孕 (41)。实际上,怀孕时间可以根据病人年龄、复发风险以及之前的治疗情况和辅助内分泌治疗等而实现“个体化” (18,19,42)。针对这个问题, BIG-NABCG发起了一个前瞻性研究项目。入组的患者是渴望怀孕并且经过2年内分泌治疗后无病生存的激素敏感型早期年轻女性乳腺癌患者 (38)。主要研究目标是针对病人及其后代,评价怀孕(流产、死胎、流产、异位婴儿发生率)、出生(早产、低出生体重、出生缺陷率)和乳腺癌的预后情况(DFS,OS)。研究分为两个阶段:(I)观测阶段,了解暂停乳腺癌治疗以待孕的可行性和其对患者的影响;(II)探讨分娩后内分泌治疗的最佳时限 (38)。

由于对乳腺癌治疗后怀孕安全性的认可度提高了,因肿瘤治疗后不孕而走进生殖医学中心寻求帮助的夫妇也日益增加了。事实上辅助生殖不仅对于那些因为其他因素(如输卵管因素,子宫内膜异位,男方因素)而不孕的夫妇是一个选择,对于卵巢功能下降和接受有损精子质量的治疗的人群,也是一个好选择 (43)。

抗癌治疗对性腺功能的影响

不孕症的定义是未采取避孕措施,有正常性生活1年而未受孕者。

抗癌治疗可能抑制性腺功能,可能导致生育能力丧失和较早进入更年期。治疗期间发生永久或暂时的急性闭经,可能导致卵泡数量减少。大多数年龄小于40岁的患者在停止治疗后1年内就能恢复月经;然而,对于小于50岁的女性,接受乳腺癌的全身系统治疗后发生永久性闭经的大约占33%-76% (44)。由于原始卵泡数量在女性治疗结束月经恢复后也势必会减少,因此医生应该告知乳腺癌患者在抗癌治疗后不孕的风险较高,更年期可能提前到来,让他们有机会做出一个及时的生育计划。事实证明,年轻女性接受乳腺癌的化疗后尽管月经继续来潮,其早期进入更年期的风险仍较高,生育能力也可能比预期提前5年衰减 (45)。

抗癌治疗对生殖器官的影响可以是直接的(如盆腔手术或者放疗、化疗),也可能源自于激素状况的改变(如头颅照射破坏垂体性腺轴) (16)。抗癌治疗所致的不孕率取决于几个因素:药物的种类、剂量、剂量强度,给药途径(口服和静脉注射),放射剂量和放射野的大小,剂量分割情况,病人的年龄、疾病、不孕治疗史及合并症等 (3)。

值得一提的是, 在乳腺癌患者中,抗癌治疗相关的卵巢功能衰竭发病率主要取决于化疗方案的选择、是否使用他莫昔芬和患者的初诊年龄。小于40岁的女性患者,发生率为22-61%,40岁以上的发生率为61-97% (46)。化疗药物中,风险最大的是含烷化剂药物(尤其是环磷酰胺) (47-49);其次是卡铂和顺铂;甲氨蝶呤(M)、氟尿嘧啶(F)等的风险较小 (3)。至于一些新制剂例如紫杉类药物,相关的文献较少。Fornier等人报道的230例小于40岁的女性在接受紫杉类药物治疗后,闭经率与未接受者相似 (50)。因此,紫杉类对卵巢功能的影响有待进一步观察 (51)。

纵观乳腺癌的临床研究,不同化疗方案所致闭经的发生率为9%到75% (表3) (50,52-56)。NSABP-B30临床试验是一个多中心的实验,入组的是5,300例早期淋巴结阳性的乳腺癌患者,Ganz和他的同事在实验中报道了患者的月经史和生活质量(QoL)结果 (56)。结果表明,辅助化疗方案中,AC序贯T,比四周期的AT或TAC方案更有助于改善DFS和OS (57)。月经史和生活质量(QoL)是次要终点,都接受了严格的基线评估和6个月一次的随访 (56)。分析闭经、生活质量及治疗情况之间的关系。如果将闭经定义为至少6个月没有月经,结果显示,治疗开始后12个月时,不同治疗情况下闭经的发生率也不同,AC→T者为69.8%,AT者为37.9%,TAC者为57.7% (P<0.001)。增加他莫西芬治疗后闭经发生率更高;无他莫昔芬的AT化疗组的闭经发生率最低, 观察至24个月时仅20-30%。另外,年龄在40岁以下的女性大约61%出现超过24个月的闭经,年龄在40岁以上的女性几乎100%出现闭经 (56)。本研究显示,化疗药物中,烷化剂对性腺的毒性是最大的。化疗所致卵巢毒性的机制主要有两方面:直接诱导卵泡和卵母细胞凋亡(58)和卵巢血管的损伤 (59)。相比对照组的女性,接受化疗的患者显示卵泡数量明显降低 (58)。这种情况在接受烷化剂的患者中更加明显 (58)。对于化疗,不管是否包括烷化剂,都显示卵巢组织的改变:与对照组比较,暴露于化疗的卵巢皮质分泌雌二醇的量显著减少 (58)。血管损伤和卵巢皮质局灶损伤被认为是化疗诱导卵巢毒性的另一个重要机制 (59)。暴露于化疗的卵巢组织,还显示有严重的血管腔狭窄和闭塞,由于透明样变,内膜肌层纤维化增厚,卵巢皮质上皮灶性纤维化等 (59)。

关于辅助内分泌治疗,单独服用他莫昔芬是导致过早绝经的一个低风险因素,这种风险与年龄有关:45岁以上的发生不孕的风险比对照组高10% (60)。化疗后的他莫昔芬治疗导致不孕的风险比单独化疗组显著增加 (53,61)。促黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)或促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)可导致卵巢功能的暂时抑制,然而,这种暂时抑制的可逆性还受病人年龄的影响:40岁以下者,90%的患者可恢复月经周期,而40岁以上者,仅70%的患者可恢复月经周期 (19,60)。

年龄、化疗、他莫西芬的使用等对年轻癌症患者卵巢功能都有很重要的影响。这一发现在Petrek和他的同事的一项前瞻性研究中也已得到证实。该研究入组的是595例绝经前的乳腺癌患者 (62)。卵巢功能评估采用每月周期性出血替代,平均随访45个月。不同年龄段的患者都有月经状况的异常,然而,大多数40岁以上的女性化疗后没有月经且相较年轻女性,在随访期间也无月经恢复。年龄小于35岁的患者能快速恢复月经,大约85%在化疗结束后的6个月就恢复相对持续的月经,年龄在35至40岁间的恢复情况介于前面两者之间。关于化疗方案的影响,单纯AC方案影响最大;紫杉醇或T加AC次之,而CMF组的患者在最初的几个月不明显,但随后几年快速绝经。对于他莫昔芬治疗,化疗后第一年导致月经量减少明显,但这种影响在3年后消失。总之,患者年龄(P<0.001)、化疗方案(P<0.001)、化疗时间都可能影响月经状况。如果以周期性出血为替代来评估卵巢功能,该研究显示年龄、化疗方案和他莫西芬的使用对年轻乳腺癌患者的性腺功能都有显著影响 (62)。

生育咨询的关键问题

抗癌治疗可能带来的生育和月经功能影响是所有生育年龄乳腺癌患者所面临的问题 (3)。如何选择恰当的时机来讨论此话题是比较复杂的。一般来说,早期讨论此问题有助于对生育保护相关技术的选择和计划。尤其是如果要选择卵母细胞或胚胎冷冻保存技术,从月经周期开始到结束需要几周的时间才能完成,这又有可能导致肿瘤治疗延迟一个多月。另外,一个年轻的病人发现患癌症并被迫需要快速决定是否实施生育功能的保护,也需要一定的时间来仔细考虑。因此,尽早讨论显得很有必要。然而,另一方面,过早转诊去做生殖咨询,又可能因高估化疗的影响而增加患者不必要的心理负担。因此,医生在为癌症患者考虑生育问题时必须意识到上述两方面的可能性。

放射科医生、外科医生,尤其是肿瘤专家,有义务让病人了解癌症治疗对生育的影响,全面评估他们是否需要详尽的生殖咨询(图1)。有足够的经验和知识的肿瘤学能为患者提供一个完整的生育咨询,对于要选择进行冷冻保存生育技术的患者,可建议其到专业的生殖机构寻求适时且完整的生殖咨询 (12,13)。因此,肿瘤学家与专业生殖机构的密切合作是处理癌症患者生殖问题的第一步 (图1)。

1 完成生育咨询的主要步骤。 AMH,抗苗勒氏管激素;FSH,促卵泡激素;FPT,生育保存技术;LHRHa,促黄体激素释放激素类似物。

根据最近的一项调查1,041名18至40岁的女性肿瘤患者生存质量的研究显示,向肿瘤专家(61%)或生殖专家(5%)寻求关于生殖功能丧失和寻求保存生育能力等生殖咨询的患者治疗后更少后悔,且生存质量更佳 (63)。在这项研究中仅36位(4%)患者采取实际行动来保护生育功能 (63)。

事实上,生育咨询应该是因病人而量身定制,因为化疗对生殖潜力的影响和保存生育能力技术的成功率都与病人的年龄和卵巢储备功能密切相关。卵巢储备是一种广泛用于表示体现卵巢生殖潜力的卵母细胞数量和质量的术语 (64)。除了年龄,许多因素可能影响卵巢储备和生育能力保存技术的成功。这些因素如一些卵巢手术、大量吸烟、逐步缩短的月经周期、家族的绝经史等应在病史采集时涉及 (65)。卵巢储备是由激素测定和经阴道超声卵泡窦的计数(AFC)来评价的 (66)。在性激素指标中,抗苗勒氏管激素(AMH)已被证明是最准确的预测卵巢对体外受精和生殖保存周期的反应指标 (67,68)。AMH是颗粒细胞产生的二聚糖蛋白,能准确反映卵巢滤泡池的情况。抗苗勒氏管激素浓度测量是评价化疗诱导卵巢损伤很有用的工具,可用于比较不同化疗方案所致的卵巢毒性 (69-72)。因为抗苗勒氏管激素浓度在整个月经周期中很稳定,不同于其他激素指标,例如卵泡刺激素(FSH)和17β雌二醇,必须在卵泡期前2-4天检测。抗苗勒氏管激素(AMH)的测定应该尽快做,以此作为病人生育咨询的重要依据。病人的年龄和卵巢储备指标的测量都是评价抗癌药物对卵巢功能损伤和决定生育保护技术选择所必不可少的 (73)。

对于年龄小于38岁的患者,卵母细胞/胚胎和卵巢组织冷冻这两个选择都将足以满足卵巢功能保存的需要。在38-40岁年龄段,就必须要求卵巢储备功能很好才能确保生育能力保存技术的有效性。据报道,如果乳腺癌患者抗苗勒氏管激素水平 ≤1.2 ng/mL,来曲唑和促性腺激素刺激对卵母细胞的复苏反应性就较低 (68)。

当乳腺癌患者接受化疗前,医生有必要告知她们,化疗可能导致卵巢功能受损,包括急性卵巢功能衰竭,不孕和早期绝经期,这其实是相同机制的三个不同的信号。并且,还应该让病人明白,化疗后即使月经周期正常,他们的生殖潜力仍然可能已经受到了损害 (74)。

生育咨询应该包含对所有可用技术的详细讲解,生育能力保护所适用的人群,具体操作程序、时间、可能出现的并发症,预期结果等。医生还必须客观告知患者,哪些技术是已经很成熟的,哪些技术还仍是处于实验阶段。在某些情况下,甚至有必要对同一病人采用多种技术手段,或者在条件允许的情况下推迟化疗,多次进行卵巢刺激以储备大量的卵母细胞或胚胎来增加今后怀孕的机会。有一些情况,可能会增加并发症,也可能是卵巢功能保护技术的禁忌,例如血栓形成,严重的腹部粘连等,生育咨询时也应予以充分考虑。

文献报道,经过生育咨询后,患者选择接受卵母细胞/胚胎或卵巢组织保存等的比例为4%至50% (63,75)。根据我们以往的临床经验,大约有22%的乳腺癌患者接受了生殖咨询,其中8%的会选择通过外科技术保留生育功能(卵母细胞或卵巢组织保存)(76),患者对生育功能保存相关知识的充分认知是提高生育咨询质量的关键。

生育保存的技术手段

年轻的肿瘤女性患者选择何种生育保存技术,取决于几个因素:患者的年龄、卵巢储备、肿瘤治疗手段、是否有人陪伴、时间的可支配性、肿瘤转移至卵巢的概率等(77)。

目前主要用于为年轻乳腺癌患者保存生育能力的技术有临床水平和实验室水平两方面,包括:在化疗过程中使用促性腺激素释放激素类似物以达到暂时的卵巢功能抑制;胚胎冷冻保存,卵母细胞和卵巢组织的冷冻保存(表4)。迄今为止,在冷冻保存技术方面,冷冻保存的胚胎和成熟的卵母细胞是可靠的策略,而卵巢组织冷冻保存以及未成熟卵母细胞的冷冻保存或让卵母细胞体外成熟再保存仍处于早期的实验阶段。

LHRHa对卵巢的抑制

使用LHRHa减少化疗对性腺造成的毒性的理论依据是由于细胞毒性药物主要影响细胞周期活跃的组织,因此抑制性腺功能可能降低化疗对卵巢的毒性(78)。由于长时间持续使用LHRHa可抑制FSH的分泌量,继而抑制性腺功能,进而人们推断有可能减少化疗对卵巢的毒性 (79)。最近有四项III期临床研究试图证实采用此策略是否能保护卵巢免受化疗的损害 (80-83)。在这些研究中,乳腺癌患者被随机分配到不同的组别,一组接受辅助或新辅助化疗联合LHRHa,另一组为单纯化疗。这些研究所报道的结果不完全一致,甚至是相悖的。这些研究最大的局限性在于目标人群不一致、年龄不同、化疗方案不一样、随访时限不同、疗效评价指标不一样。最近发表的一项关于LHRHa预防化疗所致卵巢功能早衰 (Premature ovarian failure, POF) 的 Meta分析,收集了5项随机乳腺癌临床研究和2项淋巴瘤临床研究,共有745例患者,分别为单纯化疗与化疗加LHRHa治疗比较 (84)。结果显示化疗所致卵巢功能早衰的合并比值比为0.46 (95% CI: 0.3-0.72),提示LHRHa使用对绝经前肿瘤患者接受化疗有明显获益 (84)。最近还发表了另一项关于LHRHa预防绝经前乳腺癌化疗所致卵巢功能早衰 (Premature ovarian failure, POF) 效果的Meta分析。此项Meta分析包含五个随机临床研究(总的患者数为528例):LHRHa治疗明显减少了化疗后的卵巢早衰 (RR: 0.40; 95% CI: 0.21-0.75)。然而,两组月经恢复的情况相同 (RR: 1.31; 95% CI: 0.93-1.85),自然怀孕情况相似 (RR: 0.96; 95% CI: 0.20-4.56) (85)。

与胚胎或卵母细胞冷冻保存相比,这种手段可以更好更完整地保存整个卵巢功能,而不仅仅是生育功能;而且,这种技术可以与低温贮藏方法同时进行,从而增加了癌症治疗后生育功能恢复的机会。

这个策略也有两个主要的局限性:尚缺乏长期的有效性和安全性评价的数据;尽管这项技术治疗的成本低于冷冻保存技术(约1,000欧元,6个月的治疗),但大多数国家还不能被国家相关卫生部门报销其费用。

胚胎或卵母细胞冷冻保存

这两种策略都是目前推荐的乳腺癌患者生育保护的选择 (86)。胚胎冷冻保存曾经多年被认为是唯一已建立的保存生育能力的技术。2013年1月以来,卵母细胞的冷冻保存已经不再被认为是实验阶段 (87)。卵母细胞冷冻保存也可以被应用在没有男性伴侣的病人和胚胎冷冻保存被禁止的国家。只要医学上允许延迟化疗2到6周,确保月经开始后15天的卵巢刺激产生有效和足量的卵母细胞,这两种技术都可以使用(3)。此外,由于卵母细胞和胚胎冷冻保存效果取决于其数量,这些技术更建议用于38-40岁以下年龄的患者,这样才能确保足够数量的卵母细胞(约8-15)。

为了尽可能避免或减少等待月经周期的时间,让更多患者的胚胎/卵母细胞冷冻保存的过程不延误化疗,也有一些专家尝试在黄体或晚卵泡阶段进行卵巢刺激。这些“应急方案”的经验初步显示出了鼓舞人心的前景 (88-90)。

针对上述的卵巢刺激,人们还是担心对激素敏感型肿瘤会不会有不良影响。为了减少短期将患者暴露于高雌激素水平进行卵巢刺激的潜在风险,可替代的手段有来曲唑或他莫昔芬 (91-93)。关于乳腺癌患者卵巢冷冻保存技术经验最多的是Azim及其同事 (94)。作者前瞻性地研究了辅助化疗之前的215乳腺癌患者,共有79名妇女接受了胚胎或卵母细胞冷冻保存,其余作为对照的136名患者没有进行任何生育保护操作 (94)。中位随访23.4个月,化疗后体外受精(IVF)的风险比为0.56 (95% CI: 0.17-1.9),结果患者生存率与对照组相比无劣势(P=0.36)。文章结论中强调,“需要进一步的研究及长期随访以确认这些发现” (94)。

鉴于卵母细胞和胚胎冻存后怀孕的文献资料还很少,因此,在估计这些保存生育能力技术后怀孕率时,还需要注意到数据是来源于年龄相仿的不育人群 (95)。此外, 不同机构的情况不一样,这一点在评价生育咨询的成功率时也应该予以考虑。

在新兴技术不断出现的今天,未成熟卵母细胞的冷冻保存或卵母细胞体外成熟仍应该被视为实验阶段。通过这种技术,卵母细胞的采集可以不需要激素的刺激或仅需要短短的3-5天,未成熟的卵母细胞可以在体外培养成熟后冻存,或冻存在幼稚阶段,然后体外解冻促成熟后授精。到目前为止,这些技术取得的成功仍低于体内成熟卵母细胞冻存所获得的成功 (96,97)。

卵巢组织冻存

这是一种很有前途的技术,但仍是实验阶段 (3)。其主要优点是,它既不需要精子捐献者也不用卵巢刺激,它不仅保护了生育功能,更保护了整个卵巢功能。并且,这个技术可以在月经周期的任何时候进行,这样就避免了化疗的延迟。不足的是,它需要一个腹腔镜手术切除小片卵巢皮质 (98,99)。这个技术可以提供给年龄小于38岁,有足够卵巢储备的所有病人,在年龄大一些的妇女中,由于原始卵泡的数量减少,这项技术的成功率尚不确定 (100)。卵巢组织的切取需要借助腹腔镜手术和全身麻醉,然后冷冻组织 (3)。由于许多卵泡在冻结/解冻/移植过程中丧失了,因此必要时需做标本活检 (101)。一旦病人完成了癌症治疗,卵巢组织可以原位移植到盆腔 (102-106)或异位移植到皮下(例如前臂,小腹) (107,108)。到目前为止,有超过25个成功怀孕的报道,所有这些原位移植后,通过自然或辅助生殖技术受孕。然而,冻存卵巢组织自体移植的成功率实在是无法计算,因为没人知道这到底经历了多少次尝试。

在一个单中心临床实践中,7例患者接受了卵巢组织移植,其中四个拟用于辅助生殖目的(57%) (109)。尽管观察时间只有短短几年,但卵巢功能恢复的比例还是高达90-100% (110)。

关于这项技术最大的担忧是会不会再次导致癌细胞产生 (111-113)。最近有一个大型的研究,目的是旨在评估卵巢组织冷冻保存之前其患恶性肿瘤的情况。经光学显微镜评估后发现1.3% (5/391)的卵巢组织样本冷冻前检出恶性肿瘤细胞 (114)。所有阳性病例均曾经是血液系统恶性肿瘤患者,尚未在乳腺癌患者中发现这样的阳性结果 (115,116)。但还是要强调一点:在进行卵巢组织移植前,有必要做好充分的术前筛查,做精确的组织学检查,排除卵巢组织本身存在恶性肿瘤的可能 (115-119)。

到目前为止,卵巢组织冷冻保存仍然是处于实验阶段,只可以在获得相关资质和授权、具备专业知识和技术的机构开展,并且,特别应注意密切随访这些病人,关注其肿瘤的复发情况 (3)。

结论

抗癌治疗所致的生育能力丧失会大大地影响年轻肿瘤存活者的生活质量 (120,121)。最近的研究显示,医源性的生育能力丧失意味着患者将不会生育孩子,这对于许多年轻女性来说,所造成的压力甚至大于被诊断为癌症这件事实本身 (122,123)。因此,所有的肿瘤学家都应该建议年轻癌症患者接受生育咨询,这对于适龄生育妇女接受抗癌治疗后改善生活质量是十分重要的 (63)。事实上,所有初诊的癌症患者都应该接受关于肿瘤治疗相关的不育的风险评估和沟通,对于有意愿保存生育能力的患者应转诊给一个具备专业知识和掌握生育保存技术的专家 (3)。另外,乳腺癌病史不应该再被认为是年轻女性怀孕的禁忌了。Rippy 等人的研究显示,积极地寻求生育咨询对患者心理方面将产生巨大的影响 (124)。在文中作者评估了45岁以下的女性乳腺癌患者,他们中有多少希望或试图在乳腺癌治疗后怀孕,治疗前生育咨询的效果及其预后。结果显示,主动积极的生育咨询获得了较高的怀孕成功率。作者得出结论,“乳腺癌患者如果对治疗后怀孕持积极态度并接受生育咨询,有助于降低怀孕的恐惧,也降低了选择性堕胎率” (124)。

肿瘤学家有义务与患者讨论癌症治疗可能导致的生育能力丧失,并告知可供选择的生育保存策略。作为患者本人,也应该主动咨询关于肿瘤治疗过程中保存生育能力的有关事宜,把生育能力保存策略作为治疗计划的一部分,再经过讨论,充分考虑其风险、成功率和成本等问题后,最终做出明智的选择。另一方面,鉴于一些保存生育能力的策略仍然处于实验阶段,肿瘤学家和妇科专家仍然还有很多事情要做,任重而道远 (125)。另外,还应该争取获得乳腺癌患者生育保存技术后长期跟踪随访的数据,通过更多的研究来提高现有生育保存技术的疗效和安全性,促进肿瘤专家和妇科专家的有效合作,进而提高患者获得生育的机会和享受生育保存技术的方便性。

致谢

声明:本文作者无需要回避的利益冲突。

参考文献

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Cite this article as: Lamber tini M, Anser ini P, Levaggi A , Poggio F, Del Mastro L. Fertility counseling of young breast cancer patients. J Thorac Dis 2013;5(S1):S68-S80. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.05.22

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