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AME专刊| 超分割和大分割放疗致敏窗口期的利用

Published at: 2015年第1卷第S1期

Anish Prasanna 1 , Mansoor M. Ahmed 1 , Mohammed Mohiuddin 2 , C. Norman Coleman 1
1 Radiation Research Program, Division of Cancer Treatment and Diagnosis, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Rockville, MD, USA
2 Oncology Centre, King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia

摘要

不同于治疗常见癌症类型的常规放疗/化疗,本文阐述两个癌症治疗的放射生物学领域问题,超分割和大分割放射治疗,重点在于应用这些治疗模式的新概念。首先讨论低剂量(0.1 至 0.6 Gy)放射致敏(HRS)的表现型,描述了根本机制以及它是如何增强化疗疗效,尤其是超分割治疗中。第二部份检验了可以用于肿瘤治疗的高剂量超分割放射治疗效应的放射生物学/生理学机制。这些机制包括远隔/旁观者效应、免疫系统活化、内皮细胞死亡和乏氧再氧合效应。这些伴随着靶剂量投送和分布的生物学属性可以减少正常组织的毒副反应,可能使高剂量超分割在晚期癌症中比常规放射治疗更有效。新型放射物理是建立在考虑受照肿瘤体积和正常组织保护/耐受性基础上的,可以进一步提高疗效和治疗后的生活质量。总之,有足够的证据表明需要进一步研究新方法利用这些生物学机制,如超分割放疗能增强化疗疗效,利用影像和技术上的进展大分割放疗能提高局部控制而降低毒性。


Correspondence to: Mansoor M. Ahmed, PhD. Radiotherapy Development Branch (RDB), Radiation Research Program (RRP), Division of Cancer Treatment and Diagnosis (DCTD), National Cancer Institute/National Institutes of Health, 9609 Medical Center Drive, Rm. 3W224, Rockville, MD 20850-7440, USA. Email: ahmedmm@mail.nih.gov.

Submitted Dec 04, 2013。 Accepted for publication Jan 12, 2014。

简介

大约60%的实体瘤患者接受放射治疗,这突出了它在癌症治疗中的重要性。对于15%的患者来说,放射治疗是唯一的治疗方式,另外45%的治疗方式是放疗联合化疗。后者包括乳腺、肺、前列腺、头颈、膀胱、妇科、胰腺、结直肠和肛管癌以及脑肿瘤(1)。 不管是单独应用还是联合,放射治疗的疗效可以通过采用最近的技术学进展和生物学方法得到进一步提高。这些技术学上的进展包括通过调强和影像引导放疗(IMRT 和 IGRT) 改善剂量分布,增加剂量(更高的剂量)和剂量增强(剂量更高且更集中)。生物学方法包括 (I) 采用由来已久的“经典” 概念如DNA损伤修复、肿瘤细胞再群体化和细胞周期再分布;(II) 利用肿瘤微环境改变,如乏氧、再氧合、血管生成等; (III) 应用不同类型的粒子(如,质子和碳离子), 它们具有高线性能量传递,能提高放射生物学效应; (IV) 改变剂量和计划,如超分割和大分割; (V)应用放射防护剂和增敏剂,包括同步化放疗。本文定义标准分割为常规1.8 至 2.2 Gy (每日一次,每周5天,连续3-7周), 超分割定义为0.5 至2.2 (每日二次,每周2-5天,连续2-4周), 大分割定义剂量为3-20 Gy (一天一次,8-20 Gy的剂量分1-3天给予)。

总体来说,随着癌症治疗的进展放射治疗也随之稳步发展,更多地考虑到器官保护(如头颈癌、肛管癌、直肠癌和食管癌) ,这是因为(I)患者根据临床数据的改变进行选择,多数按肿瘤分期而有些是按增殖和代谢之类的生物标志 (如, PET扫描); (II) 手术/放射外科方法的改进; (III) 根据病理和分子亚型选用化疗/内分泌治疗(如,乳腺癌)。随着新出现的癌症生物学知识的加入进展有加速的趋势,这些知识包括按分子特征和精确医学进行肿瘤分类,也就是,为合适的病人提供正确的治疗。进展的关键是依靠做好随机临床研究,这需要改善临床前模型和研究后的分析,这是因为可能有很多原因会使很好的假设未能得到确认(2) 。

在认真的临床观察中利用一切可利用的通常是明智的—它们中的一部份可能是假设驱动的,但是绝大多数是根据观察和新的分析得出的假设。根据所谓的“经典”放射生物学的临床治疗例子包括根据生存曲线的形状(L/Q曲线的α和β成分)修改放射治疗剂量和治疗体积。但是如果能在分子、细胞和组织水平上理解特定剂量的受益将会更理想。因为数个世纪以来2Gy这个临床相关剂量分次有着大量的历史临床效疗数据,了解不同肿瘤类型和相应正常组织在这个剂量分次中发生了什么是很重要的。这将有助于我们确定放射诱导的促生存因子[可参与诱导放射抗拒(IRR)]等靶点。在这个条件下,人们可以利用一个特殊的放射剂量窗(IR R剂量阈值以下)并应用不活化促生存事件的方式制定计划。治疗抗拒与异质性肿瘤生态微环境中的因子或与其他可能因为化疗作为治疗方案组分而获益的因子有更多的相关性。本文首先关注低剂量超分割(IRR剂量或诱导HRS剂量以下)和临床前或临床水平的化疗增强作用证据。第二部份中,我们提供了支持以下争议的数据,高剂量放射能诱导强大的旁观者效应和远隔效应(3)。 既然当前高剂量大分割方案已经普遍被临床采纳 (如立体定向放射外科), 是否有一个剂量/分次窗确定可利用潜在由远隔效应起动的致敏途径,存在和药物(包括免疫调节剂)或后续放疗联合的潜能?

低剂量致敏和化疗增强作用

从1955年Puck和Marcus最早的报导至今已过去了一个世纪,人们从临床和体外克隆形成试验两个方面检验了不同大小低LET放射剂量的生物学效应。辐射剌激作用或非常低剂量的辐射效应可以在细胞水平剌激修复机制,从而保护细胞不受再次暴露的伤害,这个诱导剂量水平是0.1-0.2Gy(100-200mGy)(4)。然而产生辐射致癌的最低剂量存在争议,当剂量大于0.1Gy时存在辐射诱导致癌作用的危险,这个危险随剂量增加而增加(5)。 一般来说,当剂量高于1 Gy 时生长就停止了,而高于2Gy细胞杀伤就占优势了。多年以来基于分次的正常组织保护作用与临床效果证据,经验性地采用每日2-3Gy的剂量和多分次方案。但是当检验剂量的生物学效应后,开始探索新的方案。

低剂量放射致敏(HRS)和诱导放射抗拒 (IRR)

虽然对常规放疗剂量(每次1.5-2.2Gy)下的细胞死亡机制已有一些了解,但是低剂量辐射效应的机制仍是新生的(6)。人们推测辐射细胞存活曲线的初始部份(剂量在0.1-1Gy)对人类肿瘤治疗是无效的, 然而,在动态显微显像下研究大细胞群体中个别细胞的低剂量辐射效应时,证实X线在非常低剂量(0.1Gy左右)时能有效地杀伤细胞。当剂量继续增加时效应越来越低,最小效应大约出现在0.6 Gy,当剂量增加到1.5 Gy至以上时效应又变得明显了。这个现象称为辐射致敏 (HRS) (6,7)。当剂量小于1 Gy, 多个细胞系出现低剂量HRS (8-10)。 有趣的是,HRS在放疗抗拒细胞中最明显,可以确定这些病例是P53突变表达(11,12)。 Enns (13)研究了人类 A549肺癌, T98G神经胶质瘤,和MCF7 乳腺癌细胞系接受 0 至2 Gyγ线的反应,剂量低于 0.5 Gy时HRS较明显。进一步研究显示低剂量致敏可能与p53依赖性凋亡相关,因为经P53抑制剂Pifithrin处理后的细胞HRS完全消除。因而, HRS中P53的功能仍未明确,需要在P53敲除的细胞系中研究和GEMM中确认。

HRS 已经在鼠模型中证实(14), 但在人类中显然是一个未研究的现象。治疗失败的主要原因是抗拒,利用HRS防治抗拒将多种癌症类型的大大治疗获益。而且,体外HRS剂量不能活化促存活途径 [更高剂量可见(15)] (16),提供了一个解释低剂量辐射效应的机制。然而,就像Short 和Joiner 指出的那样,临床实践中如果要从低剂量分次放疗中获益,治疗过程需要延长到7-12周以获得充足的总剂量。在延长的治疗周期中,肿瘤可能出现增殖,这将抵消HRS放射剂量增强细胞杀伤的获益 (17)。 临床中延长治疗时间至7-12周将导致费用增加等多个逻辑问题。 形成HRS的辐射剂量与化疗联合是合理的,能增强化疗疗效,同时能缩短治疗时间。

总之,体外试验中有HRS存在的功能学证据,它在临床中的应用是个挑战。让临床从HRS获益的一种可能是应用低剂量分次的放射治疗(LDFRT)作为系统治疗的增强剂,这种方式不会激活肿瘤中的促生存途径。为此,我们将在下文中阐述临床前证据。

诱导HRS的LDFRT 作为化疗增强剂:临床前证据

已经在超过40个肿瘤细胞株中观察到单次低剂量辐射反应大量HRS/IRR现象的数据(18,19)。 体外试验中HRS出现在低剂量分次照射后(18,19)。 体外试验中HRS出现在低剂量分次照射后 (18,19)。紫杉醇治疗前先用多次的低剂量照射(0.5- 或 1-Gy每次,总剂量2 Gy),与单次剂量2 Gy相比较,在HCT-116 和 HT-29细胞株中可以显著增强放射致敏效应  (12)。LDFRT体外试验发现在头颈部肿瘤细胞株中LDFRT能增强紫杉类药物的效应 (15,20) 肺癌细胞株应用顺铂也有类似效应 (21)。

LDFRT的化疗增强作用过程深层分子机制展示在表 1。简而言之,IRR中包括NFB, NF-Y, bcl-2, XIAP 和 MDR1 ,同时也包括 p53, bax, 和包括细胞色素C在内的促凋亡效应因子 (图1)。 而且,在最近的一个会议演讲中,在恶性胶质细胞瘤细胞株D54 和U118中应用LDFRT联合HDAC抑制剂SAHA(Vorinostat),该研究发现证实LDFRT增强了Vorinostat 依赖P53行为和对PTEN需求的效应(22)。需要重点指出的是在大约0.5 Gy这个剂量时,皮肤成纤维细胞(23)和外周血淋巴细胞(24)等正常细胞出现ATM自身磷酸化,导致DNA修复程序激活,而在癌细胞中激活ATM途径的剂量是大于1 Gy (25)。由此看来HRS的原因是缺乏ATM自身磷酸化促生存途径的活化 (图 1) (凋亡的修饰, NFB)。因而,这些源自细胞培养研究的机械论数据显示LDFRT的化疗增强作用主要是因为细胞杀伤,从而导出进一步体内试验。

表1:HRS和 IRR 剂量及化疗增强模式中可能的根本机制。

图1:IRR 和 LDFRT中已报导的分子事件。 IRR的获得与DNA损伤修复程序相似,如活化ATM、无效的DNA修复、NFκB, Bcl-2和MDR1增加 (紫色箭头);伴随着极微小由TNF-α诱导的外部凋亡(橙色箭头)。肿瘤细胞中的LDFRT模式 (不是正常细胞中), ATM 激酶未活化因而无DNA修复,缺乏NFκB 活性的增加和Bcl-2 及MDR1蛋白(绿虚线)。LDFRT 直接活化bax而诱导内在凋亡杀伤(绿虚线)。

分次模式的HRS诱导剂量在多个鼠模型中进行了单独或联合化疗的研究,结果并不总是与细胞培养获得的数据相符。例如在一个研究中,比较了低剂量超多分次方案(0.4 Gy/次—6周126 分次;一种利用HRS的方法)与常规分次方案 (1.68 Gy/分次, 6周30分次)总剂量50.4 Gy抑制裸鼠A7肿瘤细胞株的效应(26)。虽然,与常规分次剂量相比,超多分次导致肿瘤生长延迟的显著下降,也显著增加the top-up TCD50 剂量(治愈50%动物所需的剂量) ,但是无法证实体内试验中存在HRS (26)。除了体内试验观察到显著的HRS现象, 上述异种移植裸鼠模型中超多分次的效应明显低于常规分次。该研究的结果只是说明体外试验单次剂量暴露或少分次剂量数据外推不总是能预测体内试验数据,也不能排除潜在的临床价值(27)。

以下研究显示,低剂量分次能给予肿瘤更高放射剂量,从而得到更好的结果。在鼠胶质瘤异种移植物模型中,重复低剂量照射(0.8 Gy 3次/天× 4 天/周 × 2 周, 总剂量19.2 Gy) 在抑制肿瘤生长方面明显优于常规分次剂量方案(2 Gy/天× 4 天/周× 2周;总剂量16 Gy)(28)。相似地, Spring(29) 的研究表明,在鼠头颈部鳞癌异种移植物模型中,LDFRT (0.5 Gy 2 次/天× 2 天/周 × 6 周;总剂量12 Gy) 与常规分次剂量方案(2 Gy 1次/天 × 1 周 × 6周)相比,显著延长肿瘤再生长延迟时间(29)。

最近, Tyagi 证实8分钟内间断给予10次0.2 Gy的作用 [称为间断低剂量放疗 (PLRT)] (30)。 颅内U87MG鼠胶质瘤模型中,这个增量PLRT方式与常规放疗(Std-RT)相似,常规分次8分钟内单分次连续给予2 Gy (31)。PLRT 组和Std-RT组都接受5天/周的治疗。一组鼠接受20 Gy Std-RT或20 Gy PLRT处理;另一组接受30 Gy处理。结果显示虽然两组都没有肿瘤治愈,但是30 Gy PLRT组的平均生存显著优于Std-RT(34.2天VS29天)。

因为上文提及的低剂量辐射时存在的HRS,这些结果提示在临床前模型中单独应用LDFRT照射可获得微小的结果改善,但是当LDFRT与化疗联合就用时就有从化疗效果获益的潜能。然而,确定在动物模型中化疗联合LDFRT的最佳剂量、时间和顺序是成功临床转化关键的先决条件。

下文中,我们讨论三个化疗联合LDFRT或PLRT 的研究,证实它们有潜在的增强化疗疗效可能性(I)Spring 等(29), 的研究证实存在肿瘤完全治愈,评价了头颈部肿瘤鼠异种移植物模型中泰素帝的抗肿瘤作用中LDFRT的效力。所有LDFRT组中肿瘤明显退缩。 机械论研究包括对手术后的肿瘤标本进行分子分析,结果表明Bax水平升高伴细胞色素C释放增加,提示LDFRT增强泰素帝化疗疗效的细胞死亡模式是凋亡而不是克隆形成抑制,虽然泰素帝的G2M细胞周期阻滞显然也是一个重要的化疗增强程序组成。 (II)在原位异种移植物恶性胶质瘤鼠模型中 PLRT 联合替莫唑胺(TMZ) 比标准分次放疗联合替莫唑胺更能有效地减少肿瘤体积和正常组织损伤并改善生存 (32)。PLRT联合TMZ 与标准放疗联合TMZ比较正常脑组织中出现血管生成差异和增多而且神经元损伤变少。 (III) 相似地, 在一个正在进行中的鼠卵巢癌模型研究中,LDFRT联合紫杉醇与单纯紫杉醇或单纯LDRFT比较显著改善生存。 在顺铂联合LDFRT治疗卵巢癌(33) 和TMZ联合LDFRT治疗鼠模型GBM中都可以观察到相似的趋势(未发表的观察)。

上述临床前体内研究评价了LDFRT或PLRT联合化疗的受益,确定了改善疗效和生存而且减少了正常组织毒性,机械论支持证据还为临床中进行安全有效的研究提供了充足了理论基础,这些研究将为放射抗拒和/或临床疗效差的侵袭性肿瘤(如, 恶性胶质瘤和卵巢癌)开启新的治疗途径。LDFRT的应用可以使化疗效果得到增强,包括获得最大的肿瘤细胞杀伤且显著减少毒性。在低辐射剂量时观察到HRS现象这个有益的临床转化,可以帮助克服剂量大于0.6 Gy的常规分割照射方案出现的IRR。总之,应用HRS低剂量照射增强化疗效果,特别在超分割模式,有很强的临床前证据和机械论原因。

诱导HRS 的LDFRT化疗增强因子:临床证据

已有多个临床试验评估了LDFRT联合标准化疗药物以改善疗效(表2). Arnold (34)研究了40例局部晚期SCCHN中LDFRT作为紫杉醇/卡铂的增强因子。第1和第2天分别给予两次0.80 Gy的LDFRT (根据4个SCCHN细胞系的研究中产生最大HRS的平均剂量),间隔4-6小时,接着在第22天和第23天重复一次。最后一次化疗和LDFRT后3周开始根治性放疗。LDFRT联合卡铂/紫杉醇的耐受性非常好,与另一组单纯卡铂/紫杉醇的毒副反应相似。

表2:已报导实体瘤中LDFRT联合化疗的临床研究

最近,Arnold 团队报导了上述SCCHNII 期前瞻性研究的5年结果(35)。中位随访83个月,局部控制率80% 远处控制率77%。39例可评价患者中, 5年 OS, 疾病特异生存 (DSS),和PFS 分别是62%, 66%和 58%。这些数据与历史对照比较显示出很强的优势,与根治性治疗存在优异的兼容性。

在上述研究中,进一步评价了P16的状态,这是一个确定的HPV状态标志,也是SCCHN多种治疗模式疗效的预测因子 (42)。42例治疗前的标本免疫组化分析15例HPV阳性 (口咽癌亚组10例) 和 27阴性 (口咽癌亚组7例) 。15例p16阳性肿瘤患者中 CR, PR, SD 和SD 分别是5 (33.3%), 8 (53.3%) 1 (6.7%), 和1 (6.7%) ,27例p16阴性肿瘤患者中相对应的疗效评价分别是2 (7.4%), 18 (66.7%), 6 (22.2%) 而无 PD (P=0.0616)。HPV 阳性的2年中的结果相似。p16阳性患者 2年OS  93.3%而p16阴性肿瘤患者 73.08% (P=0.0252); 2年PFS 分别是 80% (p16 + ve) 和 69.23% (p16 – ve)。口咽癌亚组中, 2年OS分别是100% (p16 + ve)和 42.86% (p16 – ve) (P=0.001)。这些结果强调一点,和近期报导的头颈部肿瘤标准治疗观察到的一样,LDFRT介导的化疗增强诱导治疗中P16状态是重要的预测因子(43,44)。

根据临床前数据(33), 妇科肿瘤协作组(GOG)主导了一个可行性研究(36), 针对复发的卵巢输卵管、腹膜癌患者行全腹LDFRT同时每周25 mg/m2 多西他赛治疗。LDFRT采用每次 60 cGy, 每天2次,共2天,间隔最少4小时,每个化疗周期的第1天开始。4例中有3例完成治疗,无一例出现剂量限制性毒副反应。另外一个I 期研究(38), 连续6周,每周1次,上午顺铂6-8小时后的下午低剂量全腹放疗 (LD-WART), 纳入12例理想的肿瘤减灭术后的III/IV子宫内膜癌患者。结果显示联合辅助治疗中应用LD-WART作为顺铂的化疗增强剂是可行的(38)。随访4-36个月(中位14个月)未发现剂量限制毒副反应。和来自GOG研究的数据一样,本研究数据显示0.60 Gy/次有很好的耐受性。

Regine (37)研究了在局部晚期胰腺癌或小肠腺癌患者中上腹部LDFRT作为吉西他滨的增强因子。吉西他滨总量1,250 mg/m2按10 mg/m2/min 第1,8天给药,21天为一周期。低剂量分次放疗分2个剂量水平研究: 0.6 Gy 和0.7 Gy/次。 每天2次,在化疗周期的第1、 2、 8 和 9天照射。0.7 Gy /次照射的4例患者中有2例出现剂量限制性毒副反应,因而0.6 Gy/次定为最大耐受剂量。

Balducci (39)报导了在复发或进展GBM患者中LDFRT联合化疗的应用,纳入17例接受过放疗并复发的患者: 接受的 LDFRT 总剂量 7.2 Gy, 0.3 Gy/次同步化疗(TMZ和福莫司汀)。 LDFRT 方案的耐受性好。事实是,对于预后差的GBM患者需要一个有力的随机临床研究以确立新的治疗模式。

在复发的NSCLC方面, Mantini (41) 发现LDFRT 是安全的,具体方案: 500 mg/m2 培美曲塞10分钟静滴,第1天给药,每21天为一周期,第1、2天同步LDFRT,每次0.4 Gy,每天2次,间隔5-6小时,中位总剂量 6.40 Gy。LDFRT联合阿霉素脂质体/多西他赛的研究也在IIA/B-IIIA期乳腺癌中进行,与这两种药与放疗序贯进行比较有较高的组织学反应率 (40)。

在以下网站可以查到其他三个正在进行的临床研究 (http://www.clinicaltrials.gov), 大致内容列举在表3中。不幸的是,与上述研究一样,它们也没有一个是随机研究评价LDFRT,也没有选用生存或生活质量等有力的研究终点。

表3:实体瘤中 LDFRT联合化疗的开放临床研究。

超分割治疗概要

多年以来,从细胞培养研究已得到明确的证据证实HRS和IRR的存在,并为HRS中应用的照射剂量及化疗增强作用等方面提供充足的机械论原理。

如上所述,应用鼠异体移植物肿瘤模型的临床前动物体内研究, 评估了LDFRT或PLRT联合化疗的获益,确定能改善疗效和生存,同时降低正常组织毒性,而且有助于优化试验模式中的剂量、时间和顺序,并为临床试验做铺垫。

已开展了不同部位癌症的多个I/II 期临床研究, 如SCCHN, GBM, 卵巢, 胰腺、乳腺和肺癌,正在进行LDFRT剂量和方案的优化以增强顺铂、紫杉类、TMZ等化疗药物的疗效,已经证实能改善疗效。

需要更多的临床试验来研究LDFRT作为根治性治疗中化疗的辅助地位,而不是在诱导治疗中的作用。

总之, LDFRT 有一些非常引人入胜的临床前数据,然而,尽管事实是大约有10个临床试验已经或正在进行,我们可以得出这个技术明显是相对安全的结论。根据已有的报导和正在进行的临床试验,仍然不清患者是否能从化疗加上额外的LDFRT中获益,因而需要更好地设计前瞻性研究(随机对比单纯化疗的对照组,并采用生存和生活质量等更有说服力的终点指标)以确认LDFRT在实体瘤治疗中的价值。

大分割: 新的机会窗

为了利用投放精确放射治疗的技术能力和利用每个分次大剂量的生物学效应以及前文所述每次小剂量。大分割放疗不管是单用还是联合化放疗都可以提供一个不同的生物学效应方式。大分割放疗的一个潜在的优势是可以减少治疗时间和费用以及减少放疗频率,这是它治疗晚期肿瘤方面很有吸引力的方面。

大分割放疗可以从两个方面进行探索: (I) 考虑α/β比和生物学效应剂量 (BED), 经典的概念(4-Rs)修复、再分布、再氧合和再群体化是适用的。 这是一种应用3-6Gy分次大分割放疗的分类方法; (II)大于8 Gy/分次的大分割方案放疗,这类方案中生物学改变“经典的” 4-Rs 无法应用,一般称为高剂量大分割放疗 (HDHRT)。 本节将把重点放在详细理解新的放射生物学。

数据显示应用HDHRT放疗是常规分割剂量递增治疗方案的有效替代方式。The results with 早期肺癌人群HDHRT是非常鼓舞人心的,局部控制率高达90% (45,46),控制率高于常规分割放疗。生物学方面,新的机械论视角提示HDHRT可能导致4个能进一步应用于增敏的独特效应。 HDHRT 能 (I)引起TNF-、TRAIL, PAR-4 和神经酰胺介导的非靶向药效学效应 (如瘤内旁观者效应和远隔效应) (47-49); (II) 剂量大于8-11 Gy robustly诱导肿瘤内皮死亡 (50); (III)增强辐射诱导增强的抗原递呈中的宿主免疫识别,因而单次放疗可能触发增强照射效应的免疫反应(51); (IV)导致克隆放射敏感性非常不同的细胞群体异质性有更好的反应(52)。

HDHRT与乏氧之间的作用需要更充足的理解。因为能发生再氧合,该效应部份依赖于初始的乏氧分次、剂量大小和分次。 Brown (53), Song (54), 提示乏氧需要药物处理,然而 Meyer (55)建议再氧合和选择“乏氧转化域”剂量能克服乏氧。如上文所述,因为HDHRT的其他作用机制, 确定乏氧改变的研究包括影像和乏氧生物标志,以及修饰乏氧和应用细胞毒药物的研究都是分析乏氧复杂效应所必须的。另一个有意义的考虑可以是常规放疗后单次高剂量或高剂量联合化疗药物以改善肿瘤对治疗的反应。生物学数据强烈建议大的诱导剂量后常规分割放疗使肿瘤退缩更明显(56,57)。然而,大肿瘤均匀给予高剂量放疗与副反应及潜在的晚反应显著相关,这些反应可能在多年以后出现。目前情况下,小靶区每次大剂量放疗的应用仍很局限,如T1-2N0肺癌SABR的病例。对于III期肺癌患者,因为考虑到正常组织耐受性所以不采用整个靶区每次大剂量放疗。因而,未来的方法包括联合新影像的作用与靶区选择治疗技术,包括接下来要描述的新方法,还包括HDHRT和它的生物学属性。

大分割放射治疗的技术方面

优化大分割放疗疗效的挑战主要包括优化剂量照射技术。我们提供了一个很简短的说明,涉及SRS、SBRT和3维点阵放疗(LRT)技术进展,同时放射性核素或微型X线源高剂量率后装也可以理解是局部照射有效的投放方式。

经典SRS指的是单次立体定向给予以消融为目的的剂量(58)。第一个完全成功的放射外科系统是20世纪60年代发明的Leksellγ刀。从那以后成功的临床应用大体确立了颅内放射外科和放射外科的基础。此后,从20世纪80年代开始发明了以一些直线加速器为基础的系统 (59)质子束也开始得到应用(60)。

20世纪90年代颅内放射外科概念首先应用改良的常规直线加速器使用于身体其他部位。专业放射外科系统的引入扩大了它的应用,从21世纪早期开始最明显,临床疗效也得到很好地确认 (61)。当前的术语中,SBRT指的是超过1个分次的立体定向体部放射治疗。而名词SBRT已被广泛采纳,值得注意的是放射治疗和放射外科之间的差别在于分次剂量的大小,表面上导致他们在治疗效应上的差别-一个放射生物学效应差别的结果。所谓立体定向只是指靶区定位的方法。

SABR的目标是对治疗靶区给予明显更高的剂量而不损伤周围正常组织,从而获得比常规放疗更好的局部控制和更少的正常组织毒副反应。经典的SRS独特的物理学特征:高度精确(亚毫米级)、高度集焦的剂量分布(治疗边界外每毫米剂量跌落大约10%)(58)。

经典的SRS或SBRT中,治疗靶区处的处方剂量覆盖是最大的。相对应的,空间分次高剂量放疗应用空间分次GRID放疗技术(SFGRT)只是部份肿瘤体积覆盖处方剂量(48,49,62)。

I近10年来,GRID设计上的改进,通过改善靶区穿透提高肿瘤照射剂量,同时减少正常组织损伤以及更优越的剂量学,使临床疗效得到戏剧性的改善(62-67)。通过把GRID治疗重排成点阵形式的三维GRID剂量,使周围正常组织不必的高剂量暴露可以得到显著下降。现在我们以点阵定义3D ,这是一种利用现代SABR系统技术的新的安全而有效的空间分次照射方法 (68)。照射方式的不同显示在Wu等发布的这个网页上 (http://assets.cureus.com/uploads/figure/file/538/13fig1.png) (68)。这个技术的应用可以使高剂量照射集中于肿瘤区,剂量高峰之间是绝对低的剂量 (峰谷效应)而肿瘤区外的任何部位最低暴露。因为应用点阵技术比二维GRID能产生更明显的剂量高峰与低谷,这可能有更多放射生物学效应,周围正常组织更低的照射剂量结果是正常组织毒性的减低。

大分割与正常组织毒副反应

基于线性二次模型放射生存曲线得出的α/β比描述了剂量的效应,也用于模拟放疗中不同常规剂量的细胞生存(69)。大分割研究中也采用了相似的方法模拟大剂量照射下的细胞生存(70,71)。 但是这个方法可能会过度估计肿瘤的控制率。因为放疗计划和照射的改进、对肿瘤照射的靶向精确性的改进都减轻正常组织损伤。应用 SABR可能很容易地给予每次较大剂量的照射而不产生明显的急性和晚期放射性毒副反应。然而仍需关注高剂量大分割的晚期毒副反应,必须强调的是这些反应可能要多年甚至10年以上才能发现。技术学局限性和能力以及生物学优势等方面引人入胜的概念将要考虑只照射肿瘤局部,SABR获得相似或更好的疗效将在下文考虑。

当针对靶区给予大剂量单次照射,缩小受照射肿瘤区总导致周围正常组织剂量下降。因为每分次大剂量的根本放射生物学损伤机制仍是一样的,缩小治疗靶区可能不会减少每次高剂量的控制率获益。SFGRT (2D-Grid)和当前的点阵 (3D-Grid),有更好的肿瘤空间剂量分布,这将显著改善正常组织保护从而有更好地肿瘤控制。

下文我们将讨论三个旁观者/远隔效应放射生物学根本机制的作用,激活免疫系统, 损伤内皮细胞,这使SFGRT和点阵治疗在挽救治疗模式中达到更好的肿瘤控制,但需要根治性治疗实践的随机研究。

高剂量辐射诱导因子导致旁观者/远隔效应

Brooks 等首先报导了在仓鼠模型中观察到的放射诱导非靶区效应 (72)。 虽然,随着时间的流逝积累了这些效应的证据,它们引起远离照射部位肿瘤退缩的确切机制仍存在一些推测。 根据不同肿瘤的研究已经提出一些主要机制类型来解释远隔效应: 免疫系统,细胞因子,假远隔效应(73)。

细胞与细胞联系明显在介导旁观者效应中起重要作用,其中也可能是受照射间质产生液性介质转运的贡献。 最可能的是多种机制涉及旁观者效应。缝隙连接并不是主要的。从融合细胞培养转运辐射调节介质更有效, 这个现象称为“间接辐射效应” (74-77)。受照射的细胞可能释放致畸因子进行血浆,转运到来自未照射供体的培养细胞时将引起染色体损伤 (78-80)。例如,一个在猫体内的研究中,整个研究过程10星期,致畸活性在受照射动物的循环血浆中持续存在,且用非受照射动物血浆稀释后不会清除。体外研究中受照射血浆无致畸活性提示这些因子是由受照射细胞释放的。

虽然在过去的数十年来积累了一些这类因子存在的证据,但是它们的确切本质及引起远处旁观者效应(更多的是远隔效应)的机制证实是难以理解的。这类机制之一可能是通过辐射诱导的早期基因和诱导细胞因子。确实电离辐射能产生TNF- α和 TRAIL并直接参与了凋亡。从患者中获得的血浆证实SFGRT治疗效应与TNF- α和神经酰胺的产生存在关联。

在SFGRT中,“旁观者效应”出现在GRID照射的肿瘤区中并在GRID的防护区(低剂量区)内快速下降。旁观者因子, 如TNF-α 是 Sathishkumar等和Shareef研究过的; TRAIL 是Shareef研究过的而神经酰胺是Sathishkumar研究过的,认为它们由高剂量GRID区域开放野下的细胞产生,并假设它们启动了肿瘤微环境中上皮和内皮组分细胞死亡级联反应。最近的报导证实了辐射诱导信号转导的存在并导致明显的DNA损伤和细胞压力。除了GRID照射肿瘤中的旁观者效应外,Peters等报导了未受照射或治疗的远处肿瘤或转移病灶中强大的“远隔效应”,并报导了应用大剂量照射临床数据。

这方面,最近我们在荷A549肺腺癌异种对侧移植肿瘤鼠上应用SFGRT可以看到旁观者和远隔效应都有出现。当鼠暴露在15Gy的SFGRT后接着2Gy照射5次时左侧肿瘤未受照射的右侧肿瘤上出现最大远隔效应,这提示远隔效应能因为序贯应用SFGRT和常规分割放疗而放大。更近的研究发现,我们在荷同源Lewis肺腺癌(LLC)对侧肿瘤鼠中应用点阵治疗中获得相似的结果。这些发现强烈提示SFGRT比常规剂量的方式更有能力在未受照射肿瘤中诱发明显的远隔效应。

高剂量放疗激活免疫系统

相当多的报导支持免疫因子在介导远隔效应中的重要作用。与普遍认为放疗导致免疫抑制的观念相反,最近的报导显示大剂量消融放疗能活化免疫系统并减少原发肿瘤及远处转移瘤负荷。这些效应是由放疗诱导的物理和免疫屏障破坏介导的,剌激危险信号通道,增强树突细胞交叉递呈肿瘤抗原,可能逆转荷瘤宿主的T细胞不反应性,导致对局部和远处肿瘤的排斥。后来这些作者证实IFN-α /β由肿瘤浸润骨髓细胞以自分泌的形式产生,这需要局部放疗后肿瘤浸润树突细胞具有T细胞交叉活化的能力;然而T细胞排导肿瘤不需要负载I型 IFN受体来介导。总之,这些结果评价了导致肿瘤退缩的细胞毒性T细胞介导抗肿瘤免疫的重要性。我们一项尚未发表的研究显示从淋巴母细胞获得的RCM能诱导对肺癌细胞(A549)的杀伤,提示除细胞因子和神经酰胺外这个免疫因子也应包括在内。然而,在我们的对侧异种移植瘤无胸腺裸鼠中,我们观察到明显的旁观者和远隔效应,这显示在辐射诱导的远隔效应中除T细胞介导免疫因子外还有体液免疫都可能起着重要作用。这些结果提示免疫因子的潜在治疗作用。

Lee等报导了消融放疗后肿瘤负荷的减少很大程度上依赖于T细胞反应,这是因为它能明显增强引流淋巴组织中T细胞的激活,从而以CD8(+)T细胞依赖的模式减少/消除原发肿瘤或远处转移。有趣的是,这个研究观察到消融放射治疗启动的免疫反应和肿瘤退缩会被常规分割放疗或辅助化疗消除(如果在单次消融剂量后1周给予)但是可以被局部免疫治疗放大。然而,在SFGRT模式中当高剂量照射后予每分次2 Gy(24小时后给予)照射时,我们观察到反应明显增强,应用空间分次照射可能会活化免疫因子并与常规分割照射协同。这些结果在阐明放射治疗中免疫因子的作用的进一步研究中有很大的争议。

高剂量照射诱导的内皮损伤

肿瘤反应的内皮因素与放射治疗的联系是近期文献的热门话题。未受照射肿瘤中除了释放细胞因子外,修复血管穿孔和诱导内皮细胞死亡都证实在远隔效应中起一定的作用。 内皮细胞产生的形式独特酸性鞘磷脂酶(ASMase)比体内其他细胞多20倍以上,称为促分泌ASMase。电离辐射杀死内皮细胞需要促分泌ASMase的活化肺、肠和脑的内皮细胞因为没有ASMase而对辐射诱导的凋亡完全抗拒。 Garcia-Barros 假设高剂量(15 Gy)照射诱导内皮细胞损伤能把肿瘤细胞和肿瘤干细胞的潜在致死损伤(PLD)转化成致死损伤而导致肿瘤细胞死亡。动物实验表明大于10 Gy的照射可以通过活化酸性鞘磷脂酶(ASMase) 和产生神经酰胺诱导内皮凋亡; 常规放疗剂量中看不到这些效应。Garcia-Barros 等的发现提示高剂量照射诱导的肿瘤退缩完全依赖于肿瘤内皮的凋亡,因为在植入功能性ASMase MCA/129纤维母细胞瘤和B16F1黑色素瘤的ASMase敲除动物中这些效应被消除,而ASMase功能性干细胞骨髓移植后恢复。进而,在高剂量空间分次放疗患者血清中观察到鞘磷脂酶活性和神经酰胺浓度的升高。我们未发表的研究显示,在SFGRT治疗的A549异体移植物裸鼠血清中神经酰胺增多。

虽然在SFGRT中可以出现肿瘤细胞的直接杀伤效应,但是不能完全解释治疗后观察到的肿瘤退缩。最近我们11例各种类型癌症患者证实,用15Gy SFGRT治疗后再连续多次每次剂量2 Gy照射,引起血清ASMase激活并相应地升高LDL富集的神经酰胺浓度。这些改变与临床治疗结果相关,因为这些改变只在出现CR或PR的76%患者,而无效的患者中无这个现象。有证据表明这些反应与生物学/治疗学存在因果关系, 也是为什么单次大剂量放疗治疗肿瘤需要神经酰胺驱动的内皮细胞凋亡。 这个结果蕴含着癌症治疗的广泛内涵,它是该领域讨论热点,通常人们认为放射治疗部份是通过靶向于肿瘤干细胞起作用,但仍不清楚肿瘤微环境中哪个组分在放射治愈肿瘤中起重要作用。

现有关于神经酰胺产生的数据支持它与内皮细胞凋亡和诱导辐射暴露中远处肿瘤的远隔效应有关。然而,很少甚至没有信息涉及神经酰胺途径阴性调节因素对放射抗拒/放射敏感性的影响,它们与细胞因子的释放相关,最后通过细胞事件中可能的交叉对话与远隔现象关联。

大分割与乏氧

多种人类癌症中都观察到肿瘤乏氧,并成为放射治疗成功的主要障碍。一般来说,认为多次常规分割放疗之间的乏氧细胞再氧合现象能改善先前乏氧细胞的敏感性。在应用SABR或其他大分割策略取得令人鼓舞的结果时,存在一个很大的争议是关于这种治疗模式中是否存在乏氧的问题。考虑了包括大剂量照射时线性二次模型可能过度估计细胞杀伤和肿瘤控制等多种因素后,高剂量大分割放疗的实际结果高于预期肿瘤控制。有一个可能是单次大分割放疗诱导削弱乏氧的特殊机制,也可能是当前多种SABR方案应用的强大消融剂量已经高到足以克服乏氧的放射抗拒,也可能是两种机制兼备。后一个假说意味着同步治疗策略(如乏氧细胞毒素)直接针对乏氧细胞,可能改善SABR的治疗比并使临床学家可以对患者群体采用大分次治疗。

临床实践中大分割方案的分次剂量差别很大,从3Gy/次到 20 Gy/次。受剂量大小和分次影响的多个进程可以利用,包括“4-R’s”(修复,再群体化,再分布和再氧合)的改变,内皮损伤的结果(使乏氧加剧)或肿瘤缩小(弱化乏氧)以及高剂量影响由肿瘤分泌的因子。

我们一个未发表的结果是后者的范例。在两个肺癌细胞株中,我们观察到从10 Gy照射条件培养收集的乏氧A549细胞(H-RCM) 与受照射培养基中收集到的富氧A549细胞(N-RCM)比较表现为富氧A549细胞增殖效应的高度增弱。有趣的是,10 Gy 照射的乏氧H460细胞中获取的H-RCM出现H460细胞增殖显著减弱,但是这种细胞增殖减弱在2Gy照射的乏氧H-460细胞中获取的H-RCM中未出现。这提示氧的存在可能抵消旁观者效应。但是需要更多的数据,包括有助于解释潜在复杂性的模型,例如,有一个最近发表的研究目的就在于解释细胞内信号。

如何最好地利用高剂量效应而不损伤正常组织仍有待确定。这可能包括部份对肿瘤采用的高剂量治疗,如高剂量点阵(LATTICE)方式在内的各种技术。 这种方式可能有损伤内皮组分和/或免疫活化有正性效应。另一个未详细讨论的重要方面可能是癌症干细胞大分割放疗的差异化效应。

大分割的新生物学概要

大分割放疗(>12 Gy)是癌症治疗中有前景的方式,虽然它在可治愈肿瘤患者中的长期毒性仍然需要一系列成熟的评价。

大分割放疗的成功之处在于它能对靶区给予明显更高的剂量而不损伤周围正常组织。在过去的十年中,在剂量照射方面和肿瘤内空间剂量分布似乎已经获得技术学上的进步。如果剂量的空间分布能减少正常组织损伤并维持甚至改善肿瘤控制的话长期数据仍需观察。

高剂量分割放疗获得的疗效改善,其根本的放射生物学机制可能是多因素的, 其中包括内皮分化和干细胞杀伤、克服乏氧的放射抗拒、活化复杂的免疫学途径、旁观者/远隔抗癌效应,结果都能改善疗效(图 2)。

图2:高剂量消融放疗对肿瘤微环境成分的影响。对肿瘤给予lattice (2 vertices)高剂量消融放疗诱导旁观者/远隔因子、内皮细胞死亡伴随着免疫活化。高剂量大分割放疗改善疗效的根本放射生物学机制可能是多因素的。肿瘤内皮和肿瘤干细胞的效应差异可能是反应增强的原因。进而,复杂的免疫学途径可能与高剂量辐射诱导机制相关联。所有这些途径可能受到空间分割放疗后肿瘤释放的旁观者/远隔因子影响。 这些事件的动画见链接: http://youtu.be/KvQ8z91J6A8.

应用化疗药物或乏氧细胞增敏剂似乎可以使高剂量分次放疗有机会获得更好的抗肿瘤疗效。

通过推测,应用2D SFGRT 和 3D LATTICE形式的空间分次联合常规分次放疗或化疗药物或乏氧细胞毒素可能会抵消乏氧效应并保护正常组织。总之,消融剂量的大分割方案在特定实体瘤中是有效的,这可能利用了包括肿瘤微环境特定组分的新放射生物学,如血管生成效应和免疫调节。SFGRT提供了某些来自临床前和患者(接受SFGRT作为挽救治疗)的机械论视角,然而,要让SFGRT成为主流需要把研究设计得更好,点阵(3D-Grid)在根治性治疗的大部份领域有些希望,然而这个方式需要有力随机研究。总之,消融剂量(照射方式可能与均匀剂量分布一致或不一致)需要结合临床观察进一步探索它的疗效和临床前研究。

总结

当超分割和大分割以明显不同的方式出现时,一个要强调的关键点是放射分次大小和计划具有一些特性,可以单独应用也可以与免疫治疗、分子靶向治疗和细胞毒化疗联合。影像和照射治疗技术上的进步,结合生理学和生物学出现和发展的进程,允许解剖学靶区以及治疗上的改进。包括LATTICE在内的新技术可能会应用于不均匀剂量照射。

虽然有大量令人兴奋的新数据,仍估有很多需要研究,当然最后的证据是经过认真设计的临术研究。放射治疗和放射生物学是永不停止的,并与精确靶区和剂量照射能力相伴行,辐射“作为一种药物”很大程度上影响了多模式的癌症治疗。

致谢

作者感谢Dr.Bhadrasain Vikram 的批判性阅读和建议。

Disclosure: The authors declare no conflict of interest.

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Cite this article as: Prasanna A, Ahmed MM, Mohiuddin M, Coleman CN. Exploiting sensitization windows of opportunity in hyper and hypo-fractionated radiation therapy. J Thorac Dis 2014;6(4):287-302. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.01.14

编译| 蔡文杰,福建医科大学附属泉州第一医院放疗科副主任医师,福建省抗癌协会肿瘤放射治疗专业委员会青年委员会副主任委员。

原文链接:http://www.jthoracdis.com/article/view/2115/html

本期专刊的文章将由蔡医生以连载的方式逐篇编译解读,以飨读者,敬请期待下一篇的发布哦!

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