综述

妊娠期乳腺癌面临的挑战

Published at: 2014年第1卷第12期

Flora Zagouri 1 , Theodora Psaltopoulou 2 , Constantine Dimitrakakis 3 , Rupert Bartsch 4 , Meletios-Athanassios Dimopoulos 5
1 Dept of Clinical Therapeutics, Alexandra Hospital, University of Athens, Greece; Vas Sofias Ave &Louroustr, Athens 11521, Greece
2 Department of Hygiene, Epidemiology and Medical Statistics, Medical School, University of Athens, Athens, Greece
3 Department of Obstetrics and Gynaecology, Medical School, University of Athens, Athens, Greece
4 Comprehensive Cancer Center Vienna, Department of Medicine I/Division of Oncology, Medical University of Vienna, Austria
5 Department of Clinical Therapeutics, Alexandra Hospital, Medical School, University of Athens, Athens, Greece
关键词: 乳腺癌 妊娠 争议 化疗

摘要

妊娠相关乳腺癌(Pregnancy-associated breast cancer, PABC) 是指在妊娠,哺乳期间任何时候或在分娩后一年以内出现的乳腺癌。患有乳腺癌的孕妇的最佳治疗方案尚未确定,面临众多挑战;最主要的问题是药物对于发育中的胚胎的影响以及在子宫内暴露于抗癌药物后带来的长期并发症。手术切除是妊娠期间诊断的早期乳腺癌的主要治疗。在怀孕的最初3个月,乳腺癌改良根治术是标准治疗,而在第二个和第三个3个月更倾向于进行保乳术(肿物切除加淋巴结清扫)。值得注意的是,在最初的三个月保乳术本身不是禁忌症,而是因为放疗延迟可能带来影响。妊娠期间不推荐放疗。此外,妊娠期间也禁用他莫昔芬。他莫昔芬暴露可能导致20%的出生缺陷。因为可能影响器官发育,在最初三个月化疗通常也是禁忌。含蒽环类的化疗方案在乳腺癌治疗中应用广泛,已经显示在妊娠期间使用安全。而紫衫类,现有数据有限。鉴于显而易见的羊水过少发生风险以及未知的长期后遗症,曲妥珠单抗妊娠期间禁用。毫无疑问,对于妊娠期乳腺癌患者的抗癌治疗更加复杂。所有的病例需要一个包含产科医生、妇科医生、肿瘤外科医生、放疗科医生、肿瘤内科医生、儿科医生以及血液科医生的多学科综合治疗策略。


引言

妊娠相关乳腺癌(PABC)是指在妊娠,哺乳期间任何时候或在分娩后一年以内出现的乳腺癌 (1,2)。乳腺癌,与黑色素瘤和宫颈癌一样,是妊娠期间最常见的肿瘤之一,大约每3,000-10,000个妊娠出现一个(3)。预计在将来因为妇女晚育的越来越多,PABC会更常见(4,5)。

关于妊娠对于乳腺癌预后的影响文献存在极大的争议。有些研究没有显示任何不良作用 (6-8),而其他研究报道妊娠本身对乳腺癌不是真正的不良预后因素,而是在妊娠期间肿瘤的诊断延迟带来的不良后果(9-13)。另一方面,一些研究指向相反的结论,显示妊娠是独立的不良预后因素(14-16)。值得注意的是,最近发表的一项荟萃分析,纳入了30个研究,显示PABC与较差的生存独立相关,尤其是当产后短期内诊断(17)。

鉴于这种情况,考虑到妊娠期乳腺癌妇女治疗策略与非妊娠的同患并无不同,妊娠期乳腺癌的诊断给癌症的治疗增加了复杂性。因此,妊娠期乳腺癌的最佳治疗挑战重重,尚未确定;最主要的问题是药物对于发育中的胚胎的影响以及在子宫内暴露于抗癌药物后带来的长期并发症。本综述,参考所有现有数据,重点关注关于处理妊娠期乳腺癌的关键问题,比如妊娠患者的咨询,手术过程,妊娠和哺乳期间的化疗方案、妊娠期间的放疗、靶向治疗等。

手术治疗

手术切除是妊娠期间诊断的早期乳腺癌的主要治疗手段(3,18)。在怀孕的最初3个月,乳腺癌改良根治术是标准治疗。值得注意的是,在最初的三个月保乳术本身不是禁忌症,而是因为放疗延迟可能带来影响;因此,这些患者应该考虑根治术。在第二个和第三个3个月更倾向于进行保乳术(肿物切除加淋巴结清扫), 因为无论如何接下来的必要的放疗必须被延迟到分娩后3,18)。是进行保乳手术还是乳房切除的决定要根据每位患者的临床情况。要知道的是手术本身是安全的,在妊娠的三个时间段都能进行,对胎儿的影响很小(19-23)。根治术后可以立即进行乳房重建;但是,对于妊娠期间的重建尚无数据。因此,如果需要重建,最好只植入假体或在产后进行(24)。

关于妊娠妇女的前哨淋巴结活检(SLNB),因为考虑到有射线,妊娠期间进行这项检查没有充分的安全数据。但是,一项对12位妊娠乳腺癌患者的前瞻性试验(25,26)显示,当采用99m-Tc人血清白蛋白纳米胶粒进行低剂量淋巴显影时,SLNB是安全的,在这项研究中,11个婴儿健康出生,没有畸形,体重正常,只有一个新生儿有室间隔缺损,而这个缺损在淋巴显影前就有怀疑。而且,中位随访32个月,没有腋窝复发。与之相比,蓝色染料增加过敏母体反应的风险,可能导致胎儿窘迫(27)。因此,妊娠期间应该避免使用蓝色染料。总之,在某些病例中可以考虑采用低剂量99m-Tc人血清白蛋白纳米胶粒淋巴显影的SLNB,应该在有开展这项技术经验的中心进行(28)。

放射治疗

因为放射治疗对胎儿有致畸的作用,在妊娠期间不建议进行;所以,普遍同意将放疗推迟到分娩以后(3,18,24,29)。在妊娠的最初三个月(在完成器官发育之前),放疗可能会导致胎儿死亡,畸形,小头症,宫内发育迟缓,精神发育迟滞,以及出现幼儿期肿瘤和血液病(30,31)。辅助放疗对于乳腺从来都不是“紧急”的程序;因此,鉴于对胎儿的可能风险最好推迟放疗。值得一提的是,因为子宫离放射野很远,如果有充足的阻挡措施,第一个和第二个三月期间风险还是很低的(31,32)。但是,在有脑转移的患者,妊娠期间一定要行脑部放疗,因为存在紧急的临床需要而潜在对胎儿的不良影响很小(31,32)。

激素治疗

根据现有的临床推荐,他莫昔芬在妊娠期禁用;在药物暴露的患者中高达20%存在出生缺陷,包括Goldenhar’s综合征(33), 两性畸形,阴道出血,以及自发流产(34-36)。妊娠期间,他莫昔芬及其代谢产物与迅速生长和发育的胚胎或胎儿组织相互作用(37)。尽管有几个病例报告描述了他莫昔芬暴露后,新生儿健康状况良好(38),普遍认为应该将他莫昔芬的治疗推迟到分娩以后(29)。当然,芳香化酶抑制剂不适用于绝经前的乳腺癌妇女。

化疗

化疗在提高早期乳腺癌患者的生存中起到了关键作用。在妊娠乳腺癌妇女中是否给予化疗,原则应该与非妊娠患者一致。因为可能损伤胎儿器官发育,在最初的三个月化疗通常是禁忌,但是最近的几项研究显示某些化疗方案在第二或第三个3个月给药相对比较安全(39-41)。值得注意的是,在最初的三个月,先天畸形的风险在10-20%,而在怀孕的后三个月则下降到1.3%(39)。

尽管妊娠可能改变细胞毒药物的药代动力学,目前没有研究证明需要改变药物剂量。因此,即使有少量妊娠期间的药代动力学和药效学的数据,妊娠期间的剂量与非妊娠期没有区别(24)。

含蒽环类的化疗方案在乳腺癌治疗中应用广泛,已经显示在妊娠期间使用安全(42)。具体来说,在辅助治疗中,最常用的方案包括5-氟尿嘧啶联合阿霉素 (5-FU-A)和表阿霉素或阿霉素联合环磷酰胺(E或A-C)。需要强调的是,关于母体的毒性,短期或长期对胎儿和妊娠的影响的差异不应归因与之前所提到的化疗方案的不同。而且,在新辅助和晚期/转移阶段,蒽环类和含蒽环的方案仍然是最佳选择(42,43)。

紫衫类数据有限。具体来说,最近在ESMO和NCCN的指南中(3,18),在最初妊娠的3个月之后紫衫类相对来说是安全的;如果最初三个月给药,流产或先天畸形的风险增加。此外,食品药品管理局把多西他赛和紫杉醇归为D类药物(即,如果必要的话可以妊娠期给药)。

根据最新的系统回顾,在绝大部分妊娠期间接受紫衫类的乳腺癌患者都有一个Apgar评分正常、胎儿生长适宜,体重可接受的完全健康的新生儿(44)。而且,中位随访16个月,30个婴儿里面有27个(90%)完全健康;在剩下的病例中,一个婴儿有复发性中耳炎,一个婴儿有IgA缺陷和轻度便秘,另一个小孩有言语迟缓(44,45)。但是,要强调的是,关于对后代的长期影响数据有限。而且,只有紫衫类在人体有经胎盘转运的体外实验数据,而在人胎盘灌注模型中,紫杉醇经胎盘的转运率是非常低的(<5%) (46)。

因此,紫衫类在妊娠期间用于辅助治疗的数据是很有限的(44)。虽然证据有限,在分娩后紫衫类仍然可以在蒽环类之后序贯给药(29)。如果是转移性乳腺癌,似乎紫衫类单药(紫杉醇或多西他赛)是个不错的选择,尤其是不适合接受含蒽环类方案化疗的患者 (44,47)。

妊娠期间的靶向治疗

曲妥珠单抗

根据ESMO和NCCN指南(3,18),由于存在显而易见的羊水过少发生风险以及未知的长期后遗症,曲妥珠单抗在妊娠期间禁用(48)。尤其是食品药品管理局把曲妥珠单抗划分为妊娠B类药物。尽管在食蟹猴中没有发现对胎儿的伤害,没有发现曲妥珠单抗能穿过猴子的胎盘(48)。

最近的一项荟萃分析显示在妊娠的最初三个月给予曲妥珠单抗相对安全,而在三个月以后给药观察到羊水过少和/或无羊水的高发生率(49)。在这项荟萃分析中观察到一个有趣的现象是在妊娠的最初三个月暴露于曲妥珠单抗的所有婴儿无一例外完全健康,没有先天畸形的证据(50-52)。事实上, 只有在妊娠中间和后面三个月暴露才会出现羊水过少(49)。Pentsuk等人的研究与荟萃分析吻合(53),显示在最初的三个月胎儿暴露于曲妥珠单抗的量很少,在妊娠中期增加,出生时到达与母体相似的药物浓度高峰。

因此,鉴于对妊娠期间辅助治疗给予曲妥珠单抗的担忧,没有理由让HER2阳性的妊娠妇女和胎儿暴露于该药的风险之下。有越来越多的证据证实非妊娠情况下曲妥珠单抗即使是辅助化疗6个月之后使用仍然有效(54),提示单克隆抗体能够在分娩之后安全使用。另一方面,如果是HER2阳性转移性乳腺癌,应避免给予曲妥珠单抗,化疗应该从第四个月开始。但是,在某些情况下,可能紧急需要这些药物,可以短期使用曲妥珠单抗,但要密切监测羊水、胎儿生长和肾脏功能;一旦观察到羊水过少的体征,要立即停药(49)。

此外,不同于化疗,曲妥珠单抗不会诱导停经(55),因此,在给药期间如果没有充足的避孕措施不排除可能会出现意外怀孕。根据Azim等人的研究(56),如果患者在停曲妥珠单抗间隔超过3个月后怀孕,似乎妊娠过程正常,无不良后果。这些数据可能对曲妥珠单抗给药期间意外怀孕,但不希望终止妊娠的妇女尤其重要;在这种情况下,应该停用曲妥珠单抗,运行妊娠继续进行,不用着急流产。但是,应该强调因为观察的病例数有限,不能得出确切的结论;临床医生应该常常建议妇女在曲妥珠单抗治疗期间积极避孕,并且在结束治疗后继续避孕直到6个月 (48,49,52)。

其他生物制剂

妊娠期间给予拉帕替尼没有充足的数据,但是它的药理特点(大量穿过胎盘)强烈不支持在妊娠期间使用;因此, 妊娠期间不推荐给予拉帕替尼(3,18,24)。值得注意的是,仅有一项女性患者在妊娠头3个月和第二个3个月暴露于拉帕替尼的报道;之后停药并顺利生产一健康婴儿(57)。

此外,根据贝伐单抗的作用机制及缺乏相关数据,不推荐在妊娠期间使用该药(3,18,24)。

支持治疗

止吐治疗,如5HT拮抗剂、类固醇激素或抗组胺类药物不是妊娠期间禁忌使用的药物。粒细胞刺激因子是妊娠C类药物;因此如果临床需要,可在妊娠期间使用(1)。妊娠期间使用双磷酸盐类药物的数据有限。特别指出,来自双磷酸盐治疗不同适应症的51例妊娠女性的数据显示,母体和/或胚胎并发症均未增加(58)。但是,由于双磷酸盐类药物将在矿物化骨骼中存在数年,且来自妊娠患者的数据有限,需要明确指出应该根据每个患者的具体情况谨慎使用该药;如果使用该药,应避免低钙血症影响子宫收缩力(58,59)。

胚胎及妊娠监测

成功处理妊娠期乳腺癌患者必须多学科合作,需要包含肿瘤内科专家、肿瘤外科专家、高危产科护理专家、遗传咨询师、药剂师、肿瘤放疗专家和新生儿专家(24)。毫无疑问,应在妊娠化疗期间定期采用形态学超声和脐动脉多普勒密切监测胎儿(3,18,24)。

根据肿瘤治疗时间安排以及胎儿成熟程度决定分娩时间;对于非肿瘤患者,由于早产可能影响儿童认知和情绪发展,足月分娩(妊娠>37周)十分重要(60-62)。此外,建议患者在分娩前至少3周不接受任何化疗药物治疗,从而避免母体或胎儿出现与骨髓抑制(出血、感染、贫血)相关并发症,避免药物在胚胎中累积(24,43,63)。根据产科适应症选择分娩方式 (24)。尽管乳腺癌患者极少出现胎盘转移,但是分娩后应常规评估胎盘(64,65)。

由于缺乏安全性数据,不建议在化疗后1周内哺乳(3,18,24)。值得注意的是,应该主动抑制母乳的分泌,因为亲油性药物如紫杉类可聚集于母乳中。

结论

综上所述,妊娠期肿瘤在临床实践中相对少见。相关数据有限,通常来自病例报道、病例观察和回顾性研究;因此,为了向这一具有挑战的临床问题提供更多相关信息,为了获得对乳腺癌患者及新生儿长期影响的资料,各肿瘤登记处、肿瘤中心加强合作十分必要。

此外,需要强调的是,所有患者均应接受包括产科、妇科、肿瘤外科、肿瘤放疗、肿瘤内科和血液科的多学科合作治疗;妊娠期乳腺癌患者的最佳治疗策略应依据妊娠年龄、乳腺癌分期、治疗选择、患者意愿,并从心理、伦理、宗教和法律等方面综合考虑。

致谢

声明: 作者无特殊声明。

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Cite this article as: Zagouri F, Psaltopoulou T,Dimitrakakis C, Bar tschR ,Dimopoulos MA.Challenges in managing breast cancer during pregnancy.J Thorac Dis 2013;5(S1):S62-S67. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.05.21

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