综述

年轻乳腺癌患者的治疗性闭(绝)经:对生活质量的影响和治疗

Published at: 2014年第1卷第12期

Shoshana M. Rosenberg 1 , Ann H. Partridge 2
1 Dana-Farber Cancer Institute, 450 Brookline Ave, LW601, Boston, MA 02215, USA
2 Dana-Farber Cancer Institute;Harvard Medical School, Boston, MA, USA

前言

众所周知,乳腺癌的诊断和治疗对于患者短期和长期的生活治疗有着重大的影响。与高龄患者相比,年轻乳腺癌患者在确诊疾病后对于自身躯体和心理的健康有更独特的关注和担心,也更容易导致生活质量的下降(1-3)。特别是对于生育能力及绝经并发症的担忧会极大的影响年轻女性的生存情况(4)。

闭经是年轻女性乳腺癌患者系统治疗后常见的并发症,其中绝大多数患者在诊断疾病是尚未绝经的。在多数情况下,绝经仅仅是暂时的,在结束治疗后的数月后即可恢复月经来潮。然而,另一些患者则会永久闭经,这也预示着提前绝经的开始。另外,即使月经可以恢复,许多乳腺癌患者仍面临着较高的卵巢早衰的风险(5)。绝大部分闭经超过1年的女性患者将不会恢复月经,考虑为卵巢早衰的表现(6)。

化学治疗导致的卵巢早衰很大程度上取决于患者年龄和治疗类型(7-9)。例如,40岁以下的女性,应用CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-Fu)方案化疗6个月,提前绝经的风险大约在30-40%之间,而在40岁及以上的患者中,该风险则高达80%以上,甚至有研究称可以达到96%(10)。使用AC(阿霉素+环磷酰胺)方案化疗,绝经风险相对较低:40岁以下的年轻女性提前绝经风险为13%,40岁及以上患者的风险则为57-63%(10)。他莫昔芬辅助内分泌治疗同样被认为是一项导致年轻乳腺癌患者提前绝经的风险因素。此外,作为卵巢癌高危患者(BRCA1或2基因突变携带者)降低患病风险的途径或卵巢抑制的一种方式,选择行双侧卵巢切除去势术同样是导致年轻乳腺癌患者提前绝经的原因。不管何种原因导致绝经,这些患者都要面对频繁出现的绝经相关的生理改变,以及因可能过早不育的现实而引起的情绪化问题。这些感受在50岁左右的女性中可能是“正常”的,但在20岁、30岁及40岁初的患者中,这样的改变可能造成巨大的痛苦,同时对于她们的生活质量具有潜在的负面影响。

年轻患者较差的生活质量和她们在绝经变化中所经受的严重的生理改变有明显的关系。发热潮红、夜间盗汗、阴道干涩、性交疼痛和体重变化等症状均和卵巢功能衰退引起的雌激素水平下降有关。化疗引起的卵巢损害同样可以对性激素水平造成负面影响,包括雄激素水平(11)。研究报道称,与自然绝经的患者经受的更年期症状相比,因治疗引起的绝经和外科去势引起的绝经,出现的症状更为严重(12-16)。

许多提前绝经的症状是由体内激素环境的改变引起的,表现为躯体健康方面的变化,然而,其对于心理健康的潜在影响也同样值得关注。在癌症与更年期研究中,Ganz等人(17)报道了治疗后进入绝经期的女性与未绝经的妇女相比,SF-36心理组成简易量表的得分更低,这表明提前绝经的出现很可能导致年轻患者精神心理生活质量的下降。

在本综述中,笔者回顾和总结了与提前绝经的年轻乳腺癌患者身体和心理功能等方面的生活质量相关的文献报道。此外,我们还回顾了经证实可使用的医学和心理学多种干预方法,来帮助和提高过早绝经的年轻女性的生活质量。

乏力和睡眠障碍

乏力是乳腺癌治疗过程中及治疗后常见的并发症,可以对生活质量的很多方面造成不良影响(18)。研究发现,绝经症状的出现与化疗结束后的乏力引起的各种问题呈正相关(15,19,20)。并且,乏力同样与抑郁症状的增加有关(18)。然而,乏力和绝经症状的直接关系尚不明确。或许,乏力可能是与绝经开始(如性激素水平改变的结果)有关的一种独立症状。

睡眠障碍可能是潮热和(或)夜间盗汗直接导致的结果,进而增加乏力的程度。在一项包括绝经前和绝经后的女性在内的研究中,潮热和夜间盗汗不能预示着睡眠质量的下降,而有化疗病史的女性更有可能在治疗后的几个月到几年内出现睡眠模式的改变(21)。

与诊断时已绝经的患者相比,乏力或睡眠质量下降在卵巢早衰的患者中是否更加严重还不清楚,这是由于大部分研究未将这些类型的患者加以区分的原因。不过,卵巢早衰患者的绝经症状往往会更加严重,因为乏力和血管舒缩性症状有明显的关系,所以我们不难想象,乏力和睡眠障碍会成为乳腺癌治疗后过早绝经的女性患者生活的重大问题。

体重增加

体重增加在各年龄段的乳腺癌患者中,无论是治疗中,还是治疗后,均是常见的问题(22)。乳腺癌诊断前尚未绝经,后因治疗而绝经的女性比其他患者更容易出现体重增加的现象(23,24)。近期一项有关年轻女性体重增加的小样本研究表明,化疗导致卵巢早衰的患者相比无治疗相关的卵巢功能衰退的患者具有更多的躯体脂肪储备,遗憾的是,该差异无统计学意义(25)。另外,出现绝经的女性同时出现肌肉组织减少的情况,而绝经前的个体则不会出现这种现象(25)。

体重增加是许多年轻女性面临的痛苦。网络研究调查显示,40岁及以下的女性乳腺癌患者中,近2/3的人认为体重增加给她们带来了一定的困扰(12),另一项研究调查了50岁以上的患者,发现约40%的患者认为体重增加或多或少是一种困扰(26)。另外几项研究同样证明体重增加是年轻患者体形担忧的重要决定因素,体形担忧问题是心理-社会生活质量的重要方面(27,28)。

骨骼健康

辅助治疗后卵巢早衰的女性与未绝经的女性相比,骨骼矿物质密度(BMD)降低的风险更大(29,30)。骨质的丢失如果不治疗干预,则会导致骨量减少和骨质疏松,从而增加了年轻患者骨折的风险。值得关注的是,很多患者不依从骨骼健康指南建议的治疗,该建议包括定期骨密度检查、体育锻炼、口服补充钙剂和维生素D等(31,32)。

他莫昔芬对于骨密度有一定的保护作用,这在卵巢早衰的患者中尤为显著,这与绝经后女性的观察结果类似。一项研究表明,化疗联合他莫昔芬治疗后仍处于绝经前的患者出现了骨密度相对于基线水平的明显减少,相反的是,服用他莫昔芬的卵巢早衰患者的骨质丢失减轻(33)。

认知功能

大多数关于治疗后绝经的患者和未绝经或诊断时已绝经的患者之间的研究没有发现认知功能方面的任何可测量的差异(34-36)。然而另一方面,多项研究试图调查分析卵巢早衰是否是年轻患者认知功能预后不良的一项危险因素,但均因其本身受到研究方法的限制而没有得到任何关于预后情况的结论(37)。今后需要进一步通过评价长期预后的研究来评估卵巢早衰对认知功能的影响。

心血管疾病

在全部人群中,卵巢早衰的女性患心血管疾病的风险会增加(38)。但关于卵巢早衰的年轻乳腺癌患者的心血管疾病风险的研究数据有限。今后需要对年轻患者的进一步长期研究,以确定因乳腺癌治疗引起的卵巢早衰是否给患者带来了额外的心血管疾病的风险。

抑郁和焦虑

年轻乳腺癌患者有较高的与抑郁症状相关的心理疾病发病率(1)。关于年轻女性患者的卵巢早衰与抑郁之间的关系的研究很少。Gorman等人研究发现患病年龄在40以下的患者中,抑郁发病与治疗相关的提前绝经并没有直接关系,但他们发现对生育能力担忧较多、社会支持较少、身体功能较差的患者出现抑郁症状的可能性越大(39)。Bloom等人研究报道了抑郁和几个健康相关的心理-社会生活质量领域之间的关系,包括症状的严重程度、疼痛、形体等方面,研究者认为这些因素是导致患病后抑郁发病的主要原因(40)。

疾病诊断引起的焦虑——发生在治疗早期阶段到治疗后数年——会对患者的生活质量造成可估的影响。一项调查卵巢切除术和突然发生的绝经对于年轻患者生活质量的影响研究发现,在上述患者中焦虑症状是十分普遍的,不过,该症状在化疗与无化疗患者中无明显差异,在行去势手术与未行去势手术的患者中也无明显差异(41)。

性功能

提前绝经对患者性欲和性行为有很大的影响,因治疗绝经的年轻患者的性功能问题比未绝经患者更普遍(17,42-44)。阴道干涩和性交疼痛是性功能障碍的主要原因,且与提前绝经的发生密切相关。除了生理症状原因之外,对性行为失去兴趣也是另一重要因素。我们应该深刻认识到,性功能问题是十分复杂的,且通常是相互关联的,如果忽略或未采取治疗,可能导致长期的性健康问题。当性交疼痛出现时,患者往往会失去对性行为的兴趣,性行为频率也会减少,这将可能导致阴道萎缩。除此之外,性功能障碍的复杂性还包括其他生活质量因素对性行为本身的潜在影响。焦虑、抑郁、对形体的担忧、乏力以及药物的副作用(如抗抑郁药等)均会对性欲和性功能造成影响。

症状治疗干预

针对改善绝经症状达到提高生活质量的目的的治疗干预方法有很多,包括药物治疗、心理教育和行为干预等(表1)。我们应该深刻认识到,由于生活质量的很多方面都是相互关联的,对其中一方面进行治疗干预通常也会改善其他一些方面。例如,治疗改善乏力症状可以潜在的改善生活质量领域的其他相关方面,如性功能障碍和抑郁等。

大多数评估改善癌症患者生活质量的治疗干预有效性的试验都存在一个重要的缺陷,也就是他们统计的数据往往是基于诊断时已绝经的年龄较大的患者群体的,而对于卵巢早衰的年轻女性患者的研究结果尚不明确。

药物治疗

激素替代治疗

在总体人群中,激素替代疗法治疗绝经症状是十分有效的。但是,对于乳腺癌患者而言,系统治疗过程中的外源性激素治疗通常是禁忌的,尤其是激素受体阳性的患者更是如此。数项临床试验评价了选择性局部雌激素治疗的效果,如阴道环、药片、乳霜等方法来改善乳腺癌患者阴道干涩症状等。这些方法的确可以改善相关症状,且仅需要局部小剂量雌激素用药,但仍有部分雌激素释放入血液循环系统分布至全身,大部分专家一致认为患者应在咨询医师后选择高度个体化的治疗方案(42,45,46)。雄激素治疗也曾被考虑过,但是不使用雌激素替代治疗而单独使用雄激素是没有效果的。(45)。

非激素的药物治疗

用于减少潮热发生及减轻其症状的多种不同的非激素治疗药物经过了临床研究和测试。随机对照试验证实文拉法辛、帕罗西汀等抗抑郁药物,以及经典的加巴贲丁、可乐定等药物对于改善潮热症状是有效的(47-50)。相反,目前尚无有力的证据证明一些天然制剂,包括维生素E、植物性雌激素(如大豆等)、北美黑升麻等与安慰剂相比有明显的优势(51-53)。

多种非激素药物治疗可用于减轻阴道干涩和性交困难症状。阴道润滑剂可以改善阴道干涩症状,使性交过程变得更加舒适。阴道保湿液通过水化阴道粘膜的原理发挥作用,可以持续有效达2-3天(54)。建议女性患者保持活跃的性生活是十分重要的。对于性功能下降相关的症状的发现和早期干预治疗可以避免远期不良影响(如阴道萎缩)的发生。

用于预防和治疗卵巢早衰的年轻患者的骨质流失,从而降低骨质疏松的发病风险的几种治疗药物经过了临床研究和测试。其中一项临床试验(55)结果表明,在卵巢早衰的年轻女性中,化疗的同时联合唑来磷酸治疗可以有效地减轻骨密度的降低。此外,还有很多关于卵巢早衰患者应用另一种双磷酸盐:氯膦酸盐的研究,其结果也各有不同。其中一项研究发现口服氯膦酸盐可以减轻骨密度的降低(56),而另一项研究(57)则发现静脉应用氯膦酸盐和对照组相比,骨密度的降低无明显差异,尽管如此,该文献的作者指出其结果可能因样本量较小或患者应用药物时间较短而存在误差。目前,对于此类患者,双膦酸盐的最佳应用时机和适应症仍不明确。

心理教育

为了找到更好的绝经症状治疗方法,从根本上改善患者的近期和远期生活质量,许多不同的基于心理-社会理论的治疗干预方法经过了研究和测试。近期的一项试验研究证实,认知行为疗法、体育活动和两种疗法联合均可减轻提前绝经妇女的症状,并改善其特定的生活质量预后情况,包括性功能、排尿功能、身体机能等(58)。另外一些试验对绝经前后的乳腺癌患者进行了研究,发现除了减轻血管舒缩性症状之外,认知行为疗法同样可以改善睡眠、情绪化和认知障碍等(59,60)。对患者进行放松方法教育干预同样被证实可以改善乳腺癌患者的血管舒缩性症状(61)。

几种心理教育干预方法可以帮助乳腺癌患者解决性欲和性功能问题。包括个体治疗和夫妻共同治疗等方法在内的疗法均是有效的,其中夫妻共同治疗旨在改善沟通、促进情感和帮助夫妻共同解决潜在的性行为问题(62)。

运动疗法

大量的体育活动和乳腺癌患者较好生存预后相关(63-65)。各年龄段的乳腺癌患者中,运动均与较好的生活质量相关,并且可改善焦虑、抑郁和乏力等症状(66),同时对于骨骼健康也是有益的。瑜伽在改善乏力、抑郁症状和血管舒缩性症状方面有满意的效果(67-69)。不过,关于这方面的研究大多数入组病例较少,且仍需进一步随访观察先期的疗效获益是否可以长期保持。在近期一项专门针对提前绝经患者的随机对照试验中,研究者证实对力量和耐力兼顾的运动疗法可以有效地减少骨质丢失并控制体重(70)。

其他疗法

另外几种行为干预疗法也应引起我们的关注,它们同样有助于减轻令人不快的不良反应和提高乳腺癌患者总体生活质量。一些基本的行为改变,如分层穿衣法、使用冷毛巾/冰袋降温、或是调节环境温度等方法,通常可以帮助患者远离潮热和夜间盗汗的困扰。针灸也是用于治疗乳腺癌患者绝经症状的可选方法之一,对于其有效性还没有统一的结论。其中一项随机试验研究认为,针灸在治疗激素受体阳性的乳腺癌患者的潮热和抑郁症状,以及改善其他生活质量问题方面和服用文拉法辛具有相同的疗效(71),而其他相关研究并未证实针刺疗法较其他干预措施更为有效(72)。

关于治疗性功能障碍方面,解决阴道萎缩和狭窄的方法主要包括盆底强化和阴道扩张等。维持充足的血供对于避免阴道萎缩是至关重要的,如前所述,因此保持规律的性行为也是非常重要的

结论

每一位乳腺癌患者在确诊疾病后的生活都是不同的,然而许多年轻女性患者将面对因绝经期的意外提前而带来的额外的身体和心理的双重挑战。目前,我们需要对年轻患者治疗干预措施的进一步研究,制定有效的治疗方法,达到通过治疗改善这些年轻患者远期生活质量的目的。

致谢

Dr. Rosenberg is funded by NIH 5 R25 CA057711.

声明:本文作者没有利益冲突。

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