综述

年轻乳腺癌的治疗:需要更积极的治疗吗?

Published at: 2014年第1卷第12期

Giuseppe Cancello 1 , Emilia Montagna 2
1 Division of Medical Senology, European Institute of Oncology, Via Ripamonti 435, 20141, Milan, Italy
2 Division of Medical Senology, European Institute of Oncology, Milan, Italy

简介

多种原因使得年轻乳腺癌成为一个重要课题。首先,过去几年中绝经前乳腺癌的患病率在几个国家里一直在持续增高(1,2)。此外,年轻乳腺癌(<35岁或 <40岁)的管理,除了预期生存外,还包括如保留生育能力和怀孕等相关一系列问题的综合考虑和意见征求。

总的来说,文献报道与老年乳腺癌相比,年轻者复发和死亡相关的风险较高,临床和生物学特性也较差(3-7)。

尽管年轻乳腺癌更多地表现出更具侵袭性的表型和不佳的预后但对其最佳的治疗方案以及是否确实需要更积极治疗仍存在争议。

而且非常年轻的病人面临个人、家庭、职业和生活质量等问题,使得治疗决策变得更加复杂。

关注年轻乳腺癌的辅助化疗

年龄与化疗特定的反应并无明显相关性。事实上有关年龄作为预测因子的潜在作用存在一些有争议的数据。

由早期乳腺癌协作组进行的荟萃分析显示,小于50岁女性乳腺癌接受联合化疗复发率为41%,对照组为53%,15年增加率为12%,相比超过50岁女性乳腺癌病人15年增加率仅为4%。化疗对复发率和死亡率的影响与年龄无关。以10年间隔分段分析数据,小于40岁病人由化疗(主要是CMF和蒽环类)带来的年平均复发风险降低为40%,40至49岁者为36%,50-59岁者为23%(8)。

小于50岁ER阳性病人辅助联合化疗每年降低31%的死亡率(标准误SE =0.10)。对这一亚组病人,三苯氧胺也是非常有效的药物,可以降低年龄小于40岁者的年死亡率达39%,40-49岁者降低为24%(8)。

然而,当考虑到ER状态时,年龄作为化疗获益的独立预后因子的作用就消失了,所有ER-病人有着相同的化疗获益(9)。

最近包含紫杉类药物治疗方案的研究数据更具有争议,一些研究表明在年轻乳腺癌获益更高而其他研究则更低。显然,应当仔细地解读这些数据,观察到的作用部分与不同化疗方案引起的闭经程度相关(10)。

早期乳腺癌协作组(EBCTCG)最新的荟萃分析比较了不同联合化疗方案,也包括紫杉类药物。全部分析涉及含紫杉类或蒽环类方案,风险比减少不受年龄因素的影响。因此,这些临床试验在选择病人上,很大程度上不考虑年龄(70岁以下)或肿瘤特征,一些紫杉联合蒽环或高累积剂量的蒽环类方案(不需要干细胞)降低乳腺癌死亡率平均约1/3(11)。

ER阳性年轻乳腺癌病人的化疗:化疗对内分泌的影响

绝经前激素受体阳性乳腺癌可选的辅助治疗包括化疗和/或三苯氧胺和促黄体激素释放激素(LHRH)受体激动剂。

化疗在绝经前ER阳性乳腺癌中可以通过内分泌机制发挥一些作用(12)。

关注绝经前病人化疗对内分泌的影响(抑制卵巢内分泌功能)是重要的。化疗对内分泌的影响随年龄变化而变化。在一项绝经前新发乳腺癌的队列研究中,Goodwin等人观察了分别接受辅助CMF,CEF(环磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶),三苯氧胺或者未治疗的新发乳癌女性中,对绝经的影响因素。他们证明了年龄和全身化疗对于绝经前新发乳腺癌妇女是两个重要的预测绝经的因素,其风险从35岁时开始增加(13)。

而且众所周知,闭经的发生率与化疗持续时间成正比(14)。

文献的数据支持绝经前病人辅助治疗时卵巢功能受到抑制。

1978年至1993年,国际乳腺癌研究组(IBCSG)治疗了3,700例绝经前和围绝经期乳腺癌,接受了各种时间和持续时间的辅助CMF化疗(环磷酰胺、氨甲蝶林、氟尿嘧啶,有或没有小剂量强的松和卵巢切除术),其中有314小于35岁的病人随机分组到试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ和Ⅵ中。这项研究中的病人化疗后没有接受常规的内分泌治疗。试验Ⅰ观察了CMF联合低剂量强的松在1至3个腋窝淋巴结转移的乳腺癌。试验Ⅱ中,四个或更多腋窝淋巴结转移的病人随机接受1年CMF联合低剂量强的松(CMFP)或卵巢去势术联合CMFP的治疗。试验Ⅴ和Ⅵ中的病人仅接受了化疗,没接受任何种类的激素治疗。在国际乳腺癌研究组(IBCSG)临床试验Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ和Ⅵ研究中回顾性分析发现,化疗未能导致闭经与绝经前ER阳性病人复发风险增加相关(风险比HR 1.67, 95% CI: 1.19-2.34, P=0.003)。而且在这些研究中,与ER阴性的年轻乳腺癌病人相比,ER阳性的年轻乳腺癌病人预后更差(ER阳性者10年无病生存为25%相比ER阴性为47%,P=0.014)。相比之下,在老年病人中,ER阳性与ER阴性肿瘤预后相似(10年无病生存率分别为45%和46%,P=0.27)。年龄与ER状态的相互作用对预后的影响,显示统计学意义(P=0.27)(15)。

加拿大癌症研究所的一个回顾性队列研究临床试验表明,完全闭经12月与无复发生存和总生存明确相关(16)。

最后,国际乳腺癌研究组(IBCSG)的13-93试验表明,绝经前ER阳性乳腺癌病人的化疗导致的闭经显著改善了预后(闭经与未闭经的风险比HR =0.61, 95% CI: 0.44-0.86, P=0.004),无论她们是否接受了三苯氧胺治疗(17)。

汇集分析了40岁或更年轻的参加不同欧洲癌症治疗研究组(EORTC)临床试验的乳腺癌病例,与激素受体阴性者相比,激素受体阳性病人在延长CMF方案辅助化疗时并没显示生存优势。然而,未接受辅助化疗的病人中,激素阳性病人较激素受体阴性的病人有更高的的生存率。整体的多因素分析显示, ER阳性和PR阳性都是总生存的独立预后因子。激素受体阳性的年轻病人与受体阴性者相比,从辅助化疗中的获益较少。这些结果证实对小于等于40岁的激素受体阳性乳腺癌病人来说,单纯化疗不是最优的辅助治疗方案(18)。

对这些治疗结果的分析可得出以下假设:仅仅依靠化疗对内分泌的作用在HR阳性年轻乳腺癌病人是不够的,而抑制雌二醇的产生可能才是至关重要的。

然而,最近的流行病学数据似乎显示和确认了最近的观点:对于HR阳性的年轻乳腺癌病人,不仅用化疗也用更好/优化的内分泌治疗(例如LHRH类似物联合三苯氧胺)(19)。

SEER最近以人群为基础的研究表明, 40至50岁间的ER阳性乳腺癌病人和小于40岁的ER阳性的妇女,死亡率的相对危险度随时间推移得到了改善。

ER阴性病人,死亡风险改善的程度小于在ER阳性病人。作者因此得出结论,ER阳性年轻乳腺癌病人死亡率的改善可能得益于内分泌治疗药物的进展(19)。

然而,绝经前接受三苯氧胺治疗病人的卵巢功能抑制是否能得到额外的获益这个问题,已被代表乳腺国际协作组和北美乳腺癌协作组的国际乳腺癌研究组协调的全球卵巢功能试验(SOFT)所揭示。该试验对于激素受体阳性乳腺癌辅助化疗后仍未绝经病人,分别接受单独服用三苯氧胺、卵巢功能抑制联合三苯氧胺、卵巢功能抑制联合依西美坦进行了比较,单独服用三苯氧胺被认为是合理的治疗选择。

ER阴性年轻乳腺癌病人的化疗

不管ER阴性绝经前乳腺癌病人的年龄,辅助化疗似乎是一个成功治疗方案中非常重要的组成部分。

评估来自NSABP、IBCSG和SWOG试验的数据显示,,ER阴性的病人中,年龄组(年轻比老年)间的差别要比ER阳性的病人小得多。接受辅助化疗ER阴性乳腺癌病人中,小于35岁与35岁以上比较,复发相对风险并无差异。因此,在ER-年轻和老年患者中,化疗的作用是相似的(20)。

在NSABP专门为ER阴性病人设计的B-13试验中,和没有进行辅助化疗的50岁以下的患者相比,化疗的作用是压倒性的,相应地减少了38%的复发风险。在这类ER阴性病人中,化疗的效果在年轻和年老患者中是相同的。因为样本量较小,年轻组的结果在统计上是不确定的(21)。

自1997年至2001年,意大利米兰的欧洲肿瘤协会Colleone等人评估了841例pT1-3、pN0和M0的绝经前病人的肿瘤生物学特性、推荐的治疗和预后。治疗方案在内分泌无反应亚组的年轻与年长病人间取得了很好的平衡;对这一亚组的单因素分析显示,小于35岁的病人与更年长者比较DFS有统计学上的显著性差异,而OS没有差异(DFS的HR =3.26, 95% CI: 1.14-9.33, P<0.0196; OS的HR =2.12, 95% CI: 0.60-7.51, P=0.24)。而多因素分析并没有发现关联(17)。

Gepar Trio 关于新辅助治疗研究的最新数据显示,年轻病人常常更容易从术前蒽环联合紫杉醇基础化疗中获益。在这项临床试验中,大约17.4%病人小于40岁,小于40岁者的病理完全缓解(pcR)明显高于40岁以上者。小于40岁且ER/PR阴性乳腺癌病人pCR率最高(P=0.001)。三阴性乳腺癌病人pCR率在小于40岁亚群中高达57%,而大于等于40岁亚群为34%(P<0.0001)。在三阴性亚组中,年龄是判断化疗疗效唯一的独立预测因子(22)。

另一个新辅助化疗试验评价了28例使用顺铂化疗的三阴性乳腺癌,以寻找判断疗效的特定的生物学预测因子。

试验显示,根据Miler-Payne评分基于25岁年龄分组的结果,显示年龄较轻者化疗反应性越好(P=0.001),重要的是即使针对多因素比较进行Bonferroni调整后仍有意义,而BRCA1突变携带者除外(P=0.001)。

然而年龄与pCR(P=0.13)或临床疗效(P=0.46)并没有显著相关(23)。

更积极的治疗:两个例子

剂量密集型化疗

两个关于剂量密集辅助化疗的有效性和毒性的随机对照试验的系统评价和荟萃分析已经发表。

第一个荟萃分析表明,与常规方案相比接受剂量密集化疗的病人有更好的总生存(HR =0.84, 95% CI: 0.72-0.98, P=0.03)和更长无病生存(HR =0.83, 95% CI: 0.73-0.94, P=0.005),而激素受体阳性病人没有观察到这样的获益(24)。

第二个荟萃分析显示剂量密集化疗可以提高无病生存(3,356例,HR =0.83,95% CI: 0.73-0.95, P=0.005),不依赖于激素受体状态,而剂量密集化疗并未显示出总生存的获益(25)。

然而上面两个荟萃分析都没有根据病人的年龄进行有效性分析。

Venturini等人将1,214例早期乳腺癌随机分为FEC14(14天一个周期)和FEC21(21天一个周期)两组,都接受了6个周期化疗,中位随访10.4年,平衡条件后多因素分析显示FEC14和FEC21两组间的死亡风险(HR =0.87, 95% CI: 0.67-1.13)和复发风险(HR =0.88, 95% CI: 0.71-1.08)都无统计学差异。尽管此研究的亚组分析缺乏力度,研究者观察到小于50岁的病人中FEC14方案比FEC21更有效,在这些病人复发风险降低34%,此项结果具有统计学意义(HR =0.66, 95% CI: 0.46-0.94),死亡风险降低27%(HR =0.73, 95% CI: 0.46-1.16)此结果无统计学意义。FEC14的更有效性不能用FEC14能更有力地抑制卵巢功能来解释,因为由化疗导致闭经的发生率在两组间几乎是同样的(26)。

INT9742试验中,2,000例病人随机接受了序贯或联合的蒽环和每2或3周的紫杉类化疗,剂量密集治疗方案改善了主要终点,无病生存(RR =0.74, P=0.010)和总生存(RR =0.69, P=0.013),多因素分析却没有显示出绝经前和绝经后病人死亡风险的差异(27)。

最终,除了关于绝经前探索性数据存在争议外,没有研究明确评估或分析了剂量密度化疗对年轻病人(低于35或40岁者)的影响;因此,即使剂量密集方案的急性和迟发性毒性是可以接受的,但是其仍不能被认为是早期年轻乳腺癌的标准治疗方案。

剂量强度/大剂量化疗

国际乳腺癌研究组(IBCSG)于1995年发起了15-95临床试验,研究在早期高危乳腺癌中与常规辅助化疗相比大剂量表阿霉素联合环磷酰胺(DI-EC)的作用。随着随访时间延长,DI-EC组明显延长了无病生存,但仅在ER阳性病人中观察得到了这样的效果,因此我们假设DI-EC的疗效可能与其对内分泌的影响有关。

一项STEPP分析,其目的在于以明确ER阳性病人依据年龄的DI-EC疗效,,其结果显示,在年轻病人中DI-EC的疗效优势更具有视觉上的倾向,因此支持卵巢功能的抑制可能与DI-EC的疗效相关,尽管此研究中年龄和治疗的相互影响并不具有统计学意义。(P=0.54)(28)。

其他探索大剂量化疗作用的研究显示,在年轻病人中大剂量化疗更具显著的效果。

在意大利米开朗基罗组的研究显示出年轻病人(小于35岁)和腋窝有4-9个淋巴结转移病人更易于获益,尽管中位随访5年后显示缺乏总体获益(29)。

一般说来,大剂量辅助化疗(HDC)与自体造血干细胞移植(AHST)对高危乳腺癌并不延长生存期。此外个别试验研究显示的对整体或亚组的获益缺乏力度。

然而一些回顾性亚组分析显示,大剂量化疗的获益不受激素受体状态和年龄的影响。在年轻病人中效果更佳,但是还没有关于年龄、闭经在内分泌反应型乳腺癌以及激素受体阴性乳腺癌中的作用的数据(29,30)。

最近一项荟萃分析从包括6,210例病人的15个随机辅助乳腺癌临床试验获得的数据显示,中位随访6年后大剂量化疗延长了无复发生存(HR =0.87, 95% CI: 0.81-0.93, P=0.001),而不是总生存(HR=0.94, 95% CI: 0.87-1.02, P=0.13)。年轻病人接受大剂量化疗与年老者比较,无复发生存明显延长。然而对总生存而言,没有协变量明确与疗效存在有统计学意义的相互影响,而且没有亚组显示大剂量化疗的明确效果(31)。

这些研究结果的汇总限制了在乳腺癌中大剂量化疗的应用。

某些亚组病人的获益仅限于一些低力度的回顾性分析中。

在做临床决策时,由大剂量化疗带来的复发或生存的获益必须与其更大的毒性相权衡。

个别研究报道,接受大剂量化疗病人的生活质量在治疗期比常规化疗者更低(32)。

这些发现显示,对于年轻病人更应该考虑短期毒性和与长期生存相关的迟发毒性反应。获益的可靠证据需要证明大剂量治疗的负担和花费,以及根据ER阳性病人的结果得出DI-EC的疗效可能与其对内分泌影响相关的假说。当然会有更低成本的内分泌治疗为年轻激素受体阳性病人提供。

年轻乳腺癌的生物学特性

最近研究调查了乳腺癌免疫组化、分子亚型和基因表达特征的分布,评估年轻乳腺癌是否更富含侵袭性亚型,以及是否年轻乳腺癌具有独特的生物学特性。这些研究领域的结果不仅与区分年轻病人预后亚群相关,也解释低龄是否可以作为辅助化疗的单独指标。

乳腺癌是一类异质性疾病,通过基因表达研究已发现不同分子亚型的预后意义。免疫组化检测ER,PR,Ki-67和HER2可能被认为是一个分辨分子亚型的替代方式。

Cancello等人用免疫组化分类对比研究了年轻乳腺癌(小于35岁)与绝经前乳腺癌(35岁至50岁)的预后,2,970例病人的数据得到分析,其中包括了315例小于35岁者,根据免疫组化分类,与年长者相比,小于35岁的年轻患者除了具有更多高级别癌细胞类型和更高比例的脉管浸润外,还具有有更少的Luminal A(9.2%比21.2%)和更多的三阴性肿瘤(16.2%比7.5%,P<0.0001)。

更重要的是,在同一个研究中,与具有相似疾病特征的年长病人相比,小于35岁的病人复发率(HR =1.65, 95% CI: 1.30-2.10)和死亡率更高(HR =1.78, 95% CI: 1.12-2.85)。Luminal B,HER2和三阴性年轻乳腺癌患者无病生存更低(分别为HR =1.62, 95% CI: 1.21-2.18; HR =2.37, 95% CI: 1.12-5.02和HR =2.04, 95% CI: 1.11-3.72)。与年龄大者相比,在Luminal B和三阴性亚群中小于35岁病人死亡风险高两倍(图1)。该研究中,三阴性和HER2亚型的年轻病人与年龄大者接受化疗的比例相同,而Luminal B亚型小于35岁者接受化疗和LHR类似物联合三苯氧胺的治疗的比例更高(33)。

1依据乳腺癌病人诊断时年龄和IHC分类的无病生存率和总生存率。得到参考文献(34)的批准。以激素受体状态、增殖指数(ki-67),肿瘤周围脉管浸润,肿瘤直径,淋巴结状态和HER2过表达,化疗(无/CMF/包含蒽环类治疗方案,其他方案)和内分泌治疗(无,LHRH或单独三苯氧胺,LHRH+三苯氧胺,其他药物)调整多变量Cox比例风险回归模型获得的风险比和95%可信区间。N/a示没有提供。

2008年报道了一个大规模的基因组分析研究。其中比较了两组特定年龄群体(年轻组小于等于45岁,200例;年老组大于等于65岁,211例)的预后、临床病理特征、mRNA表达量,单基因分析和基因探针富集分析(GSEA)。结果发现,年轻女性病人中ERαmRNA、ERα和PR受体表达显著降低(统计分析分别为P≤0.0001,P=0.02和P<0.0001),但是HER-2和EGFR表达明显增高(P<0.0001)。探索性分析(GSEA)显示年轻病人中367个生物学相关基因存在明显的区别。结合临床病理特征和基因变量分析,年轻病人的肿瘤中显示低龄、ERβ低表达以及EGFR mRNA高表达是DFS更差的明确预测因子(34)。

然而若干年后同一作者选择性分析了他们之前的数据以评估年龄和乳腺癌亚群间的关系,对以前未包括的潜在混杂变量进行解释。首先,他们发现了年龄与亚型之间有明确的相关。具体地说,年轻乳腺癌病人被诊断为基底样亚型(OR 12.27, 95% CI: 3.96-45.0)和高HER2亚型(OR 4.63, 95% CI: 1.50-16.48)的比例更高。更有趣的是,校正重要临床病理特征(级别、亚型、样品来源)后,之前年龄分组的两个亚组的基因表达没有差异(P<0.05)(35)。

最近,一项综合分析以证明在小于等于40岁的年轻女性中几个已公布的预测基因信号的相关性,以及决定低龄是否真的与独特的疾病生物学特性相关。

在2,901例病人中,研究者发现小于等于40岁者比年长者复发风险更高(P<0.0001)。

有趣的是,研究者发现一共有41个基因和13个基因组可作为年龄相关基因和通路异常的潜在候选基因。在一组未接受治疗的病人中,发现了16个基因和基因组的表达明显与年龄相关。在接受治疗的病人中,研究者发现经过调整后16个基因中的12个仍与年龄显著相关。与低龄相关的共同研究主题涉及未成熟乳腺细胞群的生物学过程(RANKL,c-kit,BRCA-1突变,乳腺干细胞和管腔原始细胞)和生长因子信号传导[促蛋白激酶(MAPK),磷酸肌醇3激酶(PI3K)相关]。以及与细胞凋亡相关基因的下调(36)。

少数已发表的关于年轻乳腺癌内在生物学特征的研究只显示出结论性的结果:年轻乳腺癌更多表现出侵袭性更强的表型。

免疫学定义的亚型分析似乎表明,年轻病人中特定亚型的生物学行为比年长病人中更具侵袭性(33)。

然而基因标签分析显示出矛盾的结果,一方面单一年龄因素并不能提供一个在乳腺癌亚型和分级之上的生物学复杂性的附加层,另一方面显示低龄发生的乳腺癌具有亚型分布和生物学上的独特性,富含独特的生物学过程(35,36)。

最后的考虑和结论

现有的数据不支持为非常年轻的乳腺癌病人提供一种特定的治疗方案。

年轻乳腺癌辅助治疗的适应症和治疗方案的选择,应与其他年龄段浸润性乳腺癌一样,根据肿瘤的生物学特征,免疫组化定义的亚型,肿瘤分期和病人的合并症和体质情况进行选择。此外,早期乳腺癌系统治疗的选择不受BRCA和任何其他本质基因状态的影响。

因此,目前,低龄不应单独作为一个采取更积极治疗的理由,而且对年轻病人没有证据推荐一种特定的化疗方案。

更好地理解年轻乳腺癌更具侵袭性生物学特征,以帮助控制年轻乳腺癌,更重要的是,定制治疗研究方案以明确我们是否需要新的治疗模式,或者我们只需简单地用好现有的治疗模式。

此外,更好地理解年轻女性中发生乳腺癌的肿瘤信号通路机制,以期阐明如果年轻乳腺癌是否为一种独特的生物实体,则可以使我们能更好地为年轻病人提供治疗方案。

当代,前瞻性试验的数据可能会有助于重新评估依据年龄和肿瘤生物学特征得出的患者预后和化疗获益。

致谢

声明:本文作者无需要回避的利益冲突。

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译者:任予

Cite this article as: Cancello G, Montagna E. Treatment of breast cancer in young women: do we need more aggressive therapies? J Thorac Dis 2013;5(S1):S47-S54. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.06.10

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