综述

年轻乳腺癌内分泌治疗:何时用,用什么和用多久?

Published at: 2014年第1卷第12期

Alexandre Christinat 1 , Simona Di Lascio 1 , Olivia Pagani 1
1 Institute of Oncology of Southern Switzerland (IOSI) and Breast Unit of Southern Switzerland (CSSI), Bellinzona, Switzerland

摘要

年轻乳腺癌(<40岁)是一个少见和复杂的临床及社会心理问题,该疾病需要多学科及个体化治疗。在年轻的激素受体阳性的乳腺癌患者中,5年的辅助他莫昔芬,加或不加卵巢抑制/切除,是标准的内分泌治疗。辅助芳香化酶抑制剂的明确作用仍需要进一步阐明:即将到来的他莫昔芬和依希美坦临床实验结果(TEXT)和抑制卵巢功能实验(SOFT)的结果将会帮助我们理解是否我们能够拓宽我们现有的内分泌治疗的选择。在年轻女性中合理的内分泌治疗时间仍是一个悬而未决的事情。最近报道的ATLAS和aTToM的结果为绝经前女性延长内分泌治疗有生存获益提供了一类证据并为年轻的高危患者提供了重要的机会。 在复发转移的病例中,内分泌治疗应该是内分泌反应型患者的首选,除非有内分泌治疗耐药的证据和快速进展的疾病或症状需要处理。他莫昔芬联合卵巢功能抑制/切除仍是一线治疗的选择。芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制/切除是在他莫昔芬联合卵巢功能抑制/切除后进展的选择。氟维斯群在绝经前的患者还没有研究数据。在早期或进展期乳腺癌患者准备长期应用内分泌治疗的时候,特定的年龄相关的副作用(比如:围绝经期综合症,体形及体重的改变,认知功能损伤,生育功能损伤/保护,长期器官功能失调,性问题)和诊断治疗的社会问题(如工作歧视和家庭管理)需要认真仔细的考虑。


前言

尽管在一些国家中报道绝经前女性罹患乳腺癌(BC)的发病率有所增加,但小于40岁的女性患乳腺癌仍是少见疾病(1)。在美国,女性中小于40岁的乳腺癌占乳腺癌患者的5.5%(2)。虽然一些既往的数据表明三阴性及人类表皮生长因子2(HER-2)过表达在年轻乳腺癌患者中占较大比例,并发现一些主要的乳腺癌相关基因的表达与年龄相关,但校正了亚型和显著的临床病理特征后[雌激素受体(ER)状态和组织学分级],在这两个年龄组中,基因表达无差别(<45岁和 >65岁)(3)。

浸润性乳腺癌(早期和进展期)的系统治疗的选择,不取决于年龄,但取决于肿瘤的生物学特征(包括激素受体状态,HER-2扩增,增殖和分级),肿瘤的分级及患者的合并症(4)。绝经前ER阳性(ER+)的浸润性乳腺癌的患者,无论年龄,淋巴结状态或化疗方案,都应该行辅助内分泌治疗(ET)(5-7)。

ER+绝经前女性乳腺癌患者ET几个常见的问题需要明确:

  • 新辅助内分泌治疗是否有效?
  • 有没有最佳的内分泌治疗?
  • 有没有合理内分泌治疗时间?
  • 卵巢抑制/切除的作用是什么?
  • 化疗诱导的闭经有什么作用?
  • 芳香化酶抑制剂的作用?
  • 副作用有何影响?
  • 转移性年轻乳腺癌内分泌治疗的作用是什么?

五年的辅助他莫昔芬,联合或不联合促性腺激素-释放激素(LH-RH)激动剂是绝经前乳腺癌ET的标准治疗(5,7,8)。基于绝经后患者的疗效(9),辅助芳香化酶抑制剂(AIs)联合卵巢功能抑制(OFS)已经在绝经前早期乳腺癌患者中观察使用。奥地利乳腺癌和结直肠癌研究组临床研究12(ABCSG-12)中,观察到3年的辅助治疗中,阿那曲唑联合戈舍瑞林治疗组与他莫昔芬联合戈舍瑞林组比较DFS有提高(10)。在即将公布的抑制卵巢功能的临床实验(SOFT)(11)和他莫昔芬与依西美坦(TEXT)(12)临床实验的结果,将提供绝经前乳腺癌患者应用辅助AIs治疗的证据。

在年轻乳腺癌ET治疗中,治疗时间仍未确定。最近从ATLAS及aTTom实验中的数据表明,持续10年的他莫昔芬较5年的治疗进一步降低复发率及死亡率,特别在10年以后(13,14)。在绝经前患者的新辅助内分泌治疗还没有足够的研究。

正如在早期乳腺癌推荐中的一样,转移性乳腺癌中年龄不应该成为强烈治疗的理由:ET是ER(+)患者的首选,除非有证据表明内分泌耐药或快速进展疾病和/或症状控制的需要(15,16)。

在年轻的ER(+)转移性乳腺癌患者中,他莫昔芬加卵巢功能抑制(OFS)或卵巢切除(OA)是ET一线选择(17)。AIs联合OFS/OA是他莫昔芬联合OFS/OA治疗进展后的选择(18,19)。在绝经前还没有关于氟维司群的应用研究(20,21)。

在内分泌反应型转移性乳腺癌中,多数研究表明ET联合化疗提高总反应率(ORR)或至疾病进展时间(TTP),但不提高总生存(OS)(22)。

新辅助内分泌治疗

新辅助内分泌治疗除临床实验外不推荐在年轻乳腺癌患者中使用(4)。以往的实验数据表明新辅助内分泌治疗在绝经前女性患者中有效(23)。在32例绝经前ER+BC患者应用来曲唑联合LH-RH激动剂做为初始治疗的疗效观察中,其ORR为50%(95% CI, 32-68%),没有患者在治疗中进展。更年轻及治疗时间更长的患者有更好的反应率(P<0.05)(24)。在STAGE实验中,有204例患者接受长达24个月戈舍瑞林联合阿那曲唑或戈舍瑞林联合他莫昔芬的新辅助治疗,阿那曲唑组比他莫昔芬组有更好的ORR(70.4% vs. 50.5%;95% CI,6.5-33.3;P=0.004)(25)。在luminal B的病人中阿那曲唑组达到的ORR不亚于化疗达到的ORR(26),但还需要明确的随机对照实验去验证。

他莫昔芬

他莫昔芬,一种选择性ER调节剂(SERM),是被CYP3A4,CYP2D6代谢为具有活性的2个羟基代谢物,4-羟基他莫昔芬和4羟基-N-去甲他莫昔芬(endoxifen)。其中endoxifen与ER的亲和力是他莫昔芬的100倍。其对BC细胞的影响是抑制ER的转移及细胞核内的结合(27)。

辅助他莫昔芬的获益已经被早期乳腺癌临床实验协作组(EBCTCG)的荟萃分析反复证实。最新的分析表明绝经前和绝经后的ER+BC,无论年龄或是否应用化疗其都有绝对的获益(28-30)。在2011年的分析中,中位随访13年(30),5年他莫昔芬与未用ET的患者相比,降低39%的BC复发(复发的相对风险比RR为0.61, 95% CI, 0.57-0.65),15年的随访,对转移复发有13%的绝对获益(33% vs. 46%)。对复发的影响体现在第一个5年内,而对死亡率的降低则贯穿于15年之中。在15年的随访中, BC相关死亡率下降9%(24% vs. 33%),  BC的死亡风险下降30%(RR为0.70,95% CI,0.64-0.75)。对ER阴性的患者他莫昔芬无效。在淋巴结阳性的患者中有最大的获益,并且年轻与年老患者的风险降低相似。因为在几个合作组的报道中更年轻的患者中(<35岁),辅助治疗引起的永久性闭经的比率更低,所以其与其他的绝经前患者在辅助ET中有相似的获益(31-34)。

总的来说,接近20%的ER+ BC其孕激素受体(PgR)是阴性的:如我们所知,这部分患者与PgR阳性相比较有更差的预后(35),但在他莫昔芬的治疗上的获益是相似的(30)。

HER-2过表达也与不良预后相关(36)。关于HER-2对年轻乳腺癌辅助ET的影响的数据是有限的,但在卵巢切除的这部分患者中,他莫西芬在HER-2阳性和HER2阴性两组患者中的作用是相似的(37)。

在超过20个研究结构进行了关于CYP2D6基因和他莫昔芬代谢对抗肿瘤活性的影响,其结果是不一致的(38)。目前,除临床实验外,CYP2D6不推荐用来指导治疗。

内分泌治疗应持续多长时间?

在年轻的乳腺癌患者中,ET治疗的合理时间仍存在争论。最近发布的ATLAS实验包括15,244名绝经前后的患者(13)。6,846名ER+患者被随机分为5年他莫昔芬后继续5年他莫昔芬治疗(持续治疗组)和仅5年他莫昔芬治疗组(对照组)。中位随访7.6年,持续治疗组较5年治疗组降低了BC复发风险(18% vs. 21%,95% CI,0.76-0.94)。10年后出现持续的更为显著的效应(RR为0.90,95% CI,0.79-1.02,5-9年;RR为0.70,95% CI,0.62-0.90,10年以后)。该效应与年龄(10%为绝经前)和淋巴结状态(41%的患者为淋巴结阳性)无关。乳腺癌相关死亡率(331 vs. 397;P=0.01)及总死亡率(639 vs. 722;P=0.01)也有显著的降低。10年之后,乳腺癌相关风险下降29%(RR=0.71,95% CI,0.58-0.88)。长期治疗会增加肺栓塞(RR=1.87,95% CI,1.13-3.07,P=0.01)及子宫内膜癌(RR=1.74,95% CI,1.30-2.34,P=0.0002)的风险,但这些风险在绝经前女性中要低一些。在延长治疗的患者中,不会增加中风的风险(RR=1.06,95% CI,0.86-1.36),同时缺血性心脏疾病风险会降低(RR=0.76,95% CI,0.60-0.95,P=0.02)。

以往小的临床实验没有显示出延长他莫昔芬治疗的获益(39,40),这些阴性结果可能和入组人数少有关。

英国辅助aTToma实验随机入组7,000例乳腺癌患者,大多数ER状态未知,这些患者被随机分为他莫昔芬持续10年治疗组和5年治疗组:最近的结果进一步验证了ATLAS在乳腺癌中降低复发转移(14)。

超过5年的他莫昔芬延长治疗,在考虑生活质量的同时,对那些有高晚期复发患者(比如,病理淋巴结转移,肿块较大,肿瘤分级高)考虑使用。在ATLAS实验中,84%的被分到持续治疗组的患者仍延续2年的治疗(比如,在诊断7年之后)。另一方面,他莫昔芬的副作用的确存在,这需要对所有的相关临床实验更长期的随访及荟萃分析来评价风险/获益的平衡。

NCIC-CTG MA.17/BIG1-97报告了在ER+绝经后女性,在应用5年他莫昔芬后,用5年的来曲唑后续强化5年有显著的获益(41)。进一步的研究表明,在初始诊断为绝经前的女性患者,5年他莫昔芬治疗后绝经,延长治疗对DFS的作用,要比初始诊断即为绝经后的女性更加显著,且与淋巴结状态无关(42)。

卵巢功能抑制/切除

OFS/OA 能够通过手术,放疗,化疗或LH-RH激动剂来实现。没有数据显示哪种卵巢抑制的方式更好。

EBCTG回顾分析表明,在小于50岁的ER+或者ER不明的早期乳腺癌,OA(通过手术或放疗)或者应用LH-RH激动剂的OFS显著降低复发风险及BC相关死亡(29)。但是,这种效应在接受化疗的患者降低,可能因为化疗诱导闭经(CIA)弱化OFS/OA 的额外效应。因为有26%的患者为ER不明,而这部分患者中有一部分为ER-患者,这也会低估卵巢处理后的疗效。

ECOG-led-intergroup 0101临床实验研究了化疗基础上加用OFS的疗效。在绝经前ER+淋巴结阳性的早期乳腺癌中加用戈舍瑞林及他莫昔芬组比单用化疗组显著提高DFS。但在单用戈舍瑞林组未见明显的DFS的获益。一个针对40岁以下女性的非计划回顾性分析观察到了戈舍瑞林加化疗对DFS获益的趋势(43)。

同样,在国际乳腺癌研究组(IBCSG)随机III期临床中,将绝经前ER+淋巴结阴性的早期乳腺癌患者随机分为CMF辅助化疗戈舍瑞林2年,或者CMF续贯戈舍瑞林18个月。戈舍瑞林可以稍微改善5年的DFS,但没有达到统计学意义(HR为0.80;95% CI,0.57-1.11)。在一个根据年龄分组的非计划分析中发现,<40的患者受益显著(HR=0.34;95% CI, 0.14-0.87)(44).

随后EBCTCG只对ER状态明确和使用LH-RH激动剂作为OFS方法的临床实验进行大一些的荟萃分析(45)。结果显示OFS无论单独使用(复发风险下降28%,P=0.08),还是联合他莫昔芬或化疗(复发风险下降13%,P=0.02),或替代化疗都有获益。在小于40岁,化疗极少可能诱导闭经的这部分人群中,LH-RH类似物作用更大。但是很少有临床实验比较LH-RH激动剂联合他莫昔芬的进一步获益(用或不用化疗),并且也没有实验验证在应用他莫昔芬的情况下,LH-RH激动剂能否取代化疗。此外,现代标准的化疗很少像综述提到的那样引起过早绝经,并且加用LH-RH激动剂是否只对化疗没能诱导闭经患者有用还需要进一步研究。

尽管大多数临床研究都使用LH-RH激动剂2-3年和他莫昔芬5年,但合理使用LH-RH激动剂的时间还不确定。

对于正在使用LH-RH激动剂进行OFS的患者,OFS并不是总能成功实现:单凭月经中断评价更能抑制是不够的,在雌二醇极低水平的情况下,雌二醇检验是不标准的并且在准确性和解释上存在问题(46)。总之,现有的数据表明绝大多数患者显示出雌激素生化水平上的抑制,但检测样本较小,长期的雌二醇抑制的维持还没有数据。从29个欧洲临床实验对193例绝经前妇女进展期乳腺癌进行汇总分析,结果显示有5%的患者月经抑制不完全(47)。在32例绝经前的转移性乳腺癌中,阿那曲唑联合戈舍瑞林治疗,有三分之一的患者血浆中的雌二醇含量未达到绝经后水平。超过6个月后的雌二醇水平未检测,不能肯定远期的抑制效应(18)。尽管报道有限,但雌二醇水平还应该常规检测(至少6个月检测一次)。其检测应在同一个实验室,最好在中心实验室。

正如几乎所有的临床实验所应用的一样,一旦选择药物性抑制,推荐的用药方式是每月注射一次。

应用LH-RH激动剂对卵巢功能的抑制具有可逆性特别吸引年起患者,尤其是在诊断前未生育的年轻患者。但是,为年轻乳腺癌患者计划内分泌治疗时,应考虑到ER+乳腺癌的长期复发风险(48)。

尽管绝经前ER+乳腺癌的的标准治疗仍是他莫昔芬5年,关于在他莫昔芬5年的基础上加用OFS是否有额外的获益的临床实验已经开展(49)。SOFT临床实验评价的是与OFS联合他莫昔芬或单用他莫昔芬比较时,OFS/OA联合依希美坦的作用。共有3,066名乳腺癌患者随机进入实验,并于2011年1月完成入组(11)。TEXT实验评价了LH-RH 激动剂联合依希美坦或他莫昔芬的疗效(化疗可选),2011年3月完成了2,672例患者的入组(12)。在初始入组TEXT的890名患者中,64%的患者进行了化疗。淋巴结状态成为化疗选择的主要依据(88%淋巴结阳性 vs. 46% 淋巴结阴性)(50)。这两个IBCSG-led的临床实验,在2014年会有初步结果,这将有助于我们对绝经前早期ER+BC的患者辅助ET的选择。

外科卵巢去势在BRCA1/2突变的年轻女性或家族遗传性乳腺的患者中的作用被重新评价。预防性切除卵巢能够使突变基因携带者患乳腺癌及卵巢癌的风险显著下降(51,52)。这类人群通常在诊断乳腺癌时被发现。预防性卵巢切除因此在讨论年轻乳腺癌辅助ET方案时应给予考虑。

化疗诱导闭经的作用

在ER+BC中,化疗除了直接的细胞毒作用外,化疗还通过诱导OFS而产生间接的内分泌效应。即使是短暂的闭经(53),在几个临床实验中也被证实能够改善治疗结果(54)。

在IBCSG13-93实验中,通过对绝经前淋巴结阳性的患者辅助化疗±他莫昔芬的分析,在ER+的患者中,无论是否接受他莫昔芬,化疗诱导闭经(CIA)的患者疗效显著改善(HR 闭经 vs. 非闭经=0.61;95%CI,0.44-0.86;P=0.004)。

在NSABP B-30实验中,ER+的绝经前女性在接受含有蒽环及紫杉药物化疗后,那些在完成化疗后闭经超过6个月的患者比那些没有闭经的患者有更好的生存(HR 死亡 0.52,P=0.002)和更低的复发率及第二恶性肿瘤的发生率(HR 0.51,P<0.001)。相反,在ER-的患者中,无论有否绝经,其结果都是相似的(55,56)。

患者CIA 的风险取决于化疗方案,化疗总剂量,剂量密度,治疗时间,患者年龄,初始治疗时患者卵巢的储备(54,57,58)。最大的风险时>40岁的患者使用烷化剂(如环磷酰胺)但含有蒽环类化疗方案中年龄也是预测CIA的因素(表1)。紫杉类对长期闭经的影响很难评估,因为其通常与蒽环和环磷酰胺序贯或联合使用。

在NSABP B-30实验中,4个周期的AT(多柔比星加多西他赛),一个不含环磷酰胺的化疗方案,获得了较低的闭经率(59)。

有限的实验数据表明在蒽环和/或紫杉基础上增加曲妥珠单抗并不明显增加永久闭经的比率。

芳香化酶抑制剂

AIs在绝经前患者的应用是禁忌的,因为抑制外周芳香化酶的结果导致下丘脑反馈的降低从而激活卵巢功能(60)。AIs在有CIA绝经前患者中的应用也应该万分小心(61),因为即使在没有月经的情况下也可以导致卵巢功能的恢复及怀孕(62)。

ABCSG-12的临床实验中将绝经前ER+早期BC接受3年戈舍瑞林OFS的患者,随机分为联合他莫昔芬组或阿那曲唑组。入组的患者有较好的预后(75%的患者T1,G1-2,只有30%的患者淋巴结阳性)和没有接受辅助化疗(5%的患者接受新辅助化疗)。在中位随访62个月,在完成 >2年的治疗后,在他莫昔芬组和阿那曲唑组之间的DFS无差别(HR=1.08,95% CI,0.81-1.44;P=0.591),但在阿那曲唑组有更差的OS(HR=1.75,95% CI,1.08-2,83;P=0.02)(10)。后者观察结果的出现可能是由于在出现复发后,他莫昔芬组转用一种AI的患者要比阿那曲唑组转入二线,非芳香化酶,ET的患者多(61% vs. 41%)。与使用他莫昔芬的患者相比,使用阿那曲唑的的肥胖患者(BMI>25 kg/m2)复发风险增加50%(HR=1.49;95% CI,0.98-2.38;P=0.08),死亡风险提高3倍(HR=3.03;95% CI,1.35-6.28;P=0.004)(63)。阿那曲唑的实际疗效有可能被脂肪组织中全身芳香化的增加所影响。在外周脂肪组织中,雌激素的前体被芳香化酶催化代谢成为雌激素,从而导致雌激素抑制的不完全。值得注意的是,>90%的患者没有复发,说明联合ET不加化疗对于适当选择的内分泌反应型绝经前妇女是有效的。。因为随机研究的患者中,只有18%的女性小于40岁,所以对非常年轻的乳腺癌患者应该给予关注。即将到来的 SOFT和TEXT临床实验结果将对重要的临床问题进行深一步的解析。

内分泌治疗的副作用

他莫昔芬和OFS/OA的副作用是出现类似围绝经期综合征的症状,包括潮热,出汗,体重增加,性功能障碍,这些会对生活质量产生负面影响。此外,他莫昔芬还有雌激素激动剂和拮抗剂的作用,在不同的靶器官中产生不同的副作用。潮热是他莫昔芬最主要的副作用,在80%以上的女性中出现(64)。非激素和非药物治疗的方法如理疗和针灸能够同低剂量抗抑郁药,普瑞巴林,加巴喷丁一样减轻症状(65-67)。

他莫昔芬在子宫上的类雌激素效应可能会引起子宫内膜的增生及子宫内膜癌(68,69)。在最新的EBCTCG综述中,5年的他莫昔芬只在55-69岁的乳腺癌患者中与较低的子宫癌(3.8% vs. 1.1% 对照组)的发生率有关,但不影响子宫癌的死亡率(30)。目前,没有证据表明口服他莫昔芬的患者需要常规筛查(如阴式彩超或子宫内膜活检)。但是非正常的出血需要立刻检查并且专家推荐每年进行妇科检查(7)。

正如以前提到的,EBCTCG在2011年荟萃分析显示接受5年他莫昔芬治疗的患者血栓栓塞的风险提高(30)。在乳腺癌预防的临床实验中也有相同的报告(70,71)。因此,他莫昔芬在那些既往有深静脉血栓及肺栓塞的患者是禁忌的。

尽管服用他莫昔芬会导致闭经,但患者也应该被告知有怀孕的可能性:由于胎儿发生严重的先天性畸形的可能性较大,因此推荐服药期间采取可靠的非激素避孕方法(72)。

他莫昔芬和LH-RH激动剂降低雌激素的同时升高雄激素,这将导致脱发等雄激素相关的副作用(73,74)。

另一方面,他莫昔芬通过垂体副反馈机制引起血浆中雌二醇浓度的增加:FSH增加导致卵巢类固醇合成和增加卵巢囊肿的发生(75)。在乳腺癌预防的临床实验中,内源性的性激素水平与绝经后的高危人群无关(76)但需要进一步研究血浆中雌激素水平升高对服用他莫昔芬的绝经前乳腺癌患者乳房的潜在影响。

尽管在绝经后乳腺癌患者中,他莫昔芬对骨起到很好的雌激素激动剂作用,但在绝经前女性中一些证据表明会降低骨密度(BMD),尽管确切的机制尚未明了。在比较早期乳腺癌不同ETs作用的ZIPP实验中发现,在单独服用他莫昔芬两年后,骨密度有显著的降低(77)。在芬兰,有一个关于111例绝经前早期乳腺癌接受辅助化疗患者的调查,他莫昔芬和那些化疗后仍有月经的患者的骨丢失有关,而有CIA的患者则起到阻止骨丢失的作用(78)。对于接受ET绝经前的患者应该常规检查BMD。双磷酸盐能够防止绝经前BC治疗诱导的骨丢失,改善骨密度,尽管其还未被批准应用于该指征(79-81)。一旦发现有显著的故丢失就应该马上应用双磷酸盐。常规的身体锻炼能够对骨质的矿化和刺激骨生成有积极作用(82)。

他莫昔芬对认知产生负面影响(83),尽管没有几个临床实验对该副作用进行研究,特别是对于年轻女性。在ZIPP实验中(6个周期的CMF±2年的戈舍瑞林,戈舍瑞林加他莫昔芬或者他莫昔芬),并没有观察到治疗对患者记忆力和注意力的自我评价的影响(84)。认知功能在SOFT实验中进行了前瞻性的观察。

应用LH-RH激动剂治疗的患者有停经带来的副作用,如潮热,阴道干燥等(85),并比他莫昔芬有更多严重的性功能障碍(86)。在ZIPP实验入组的293名乳腺癌患者中,只有未接受化疗患者出现不同程度的副作用。戈舍瑞林和CMF有相同的副作用,而单独使用他莫昔芬除了阴道出血以外的副作用并不强烈。他莫昔芬的应用减轻戈舍瑞林导致的阴道干燥。ET停止后,未接受CMF的患者其副作用有所降低,而接受CMF的患者在3年的随访后还有关于副作用持续存在的报告(84)。

生殖问题,在非常年轻的女性患者中,其可行性和安全性应该给予关注。生育问题对非常年轻的女性患者,特别是对那些乳腺癌诊断前还没有生育的女性是一个非常重要的问题(87)。卵巢功能衰退的风险与化疗药物的应用和患者年龄相关。在 <35岁的女性患者中,有化疗引起的永久性停经的可能性比较小(88,89)。生育功能的保护应该在乳腺癌诊断后的早期和患者探讨,并建议患者在治疗前向生育专家咨询(88)。对绝经前ER+的乳腺癌患者怀孕似乎不会对DFS和OS有影响(90,91)。因怀孕需要的辅助ET暂时中断对疗效的影响将在乳腺癌国际研究组(BIG)和美国北部乳腺癌研究组(NABCG)的II期临床实验中进行研究。

AIs联合LH-RH激动剂的副作用与已知的每种药物副作用是一致的(10,19)。

以他莫昔芬和OFS治疗的患者种经常有报道出现体重增加。在随机的临床实验种,他莫昔芬组相较于于安慰剂组并未出现明显的体重增加(92,93)。在预防实验中,体重增加在阿那曲唑,他莫昔芬和安慰剂组之间没有差别(94,95)。

在4组以人群为基础的前瞻性队列研究中,通过研究12,915名乳腺癌患者体育运动、BMI、饮食因素和干预、生活质量等因素对预后的影响,发现:乳腺诊断后体重增加 >10%的患者的死亡风险(HR,1.15;95% CI,0.98-1.35)有非显著的增高,但BC特异性的死亡无差别(HR,1.03;95% CI,0.84-1.26)(96)。

总之,女性患者在死亡风险增加之前必然会出现体重的明显增长,但在诊断乳腺癌时为正常体重的女性的体重增加将对总生存率影响最大(HR,1.24;95% CI,0.98-1.56)。对体重增加引起死亡风险增加的作用机制已经有了一些推断,包括脂肪组织雄激素转化为雌激素的作用增强(97)。因此,防止体重增加成为乳腺癌生存者的合理公共健康的目标(98)。

在一些研究中发现更年轻的女性治疗依从性的比率更低(99)。在法国有一个288名<40岁乳腺癌患者的研究发现,治疗2年后有29.7%(95% CI,24.1-36.4%)的患者中断治疗,随访3年后中断治疗的比率增加到39.5% (95% CI,32.9-47.0%)(100).

转移性乳腺癌的内分泌治疗

对绝经前ER+转移性乳腺癌各种ET被证明是有效的(SERMs,OFS/OA±他莫昔芬或者AIs,孕激素类药物(醋酸甲地孕酮)(101)。在LH-RH激动剂±他莫昔芬的荟萃分析中显示联合治疗组显著改善患者的生存(17)。在此基础上,在进展期乳腺癌中LH-RH激动剂联合他莫西芬最近被推荐为标准治疗。

基于在绝经后复发乳腺癌患者的治疗数据(15),AIs在绝经前患者中的作用也被研究。在一个前瞻性,单臂,多中心的II期临床研究中,32名绝经前的患者接受戈舍瑞林加阿那曲唑的治疗,达到的临床获益率为72%,同绝经后AIs的治疗结果相似(18)。其他小型的II期临床实验也验证了AIs结合LH-RH激动剂作为1线和2线治疗的疗效(24,102-104)在II期平行组研究中,在中位随访27.4个月时,绝经前接受来曲唑加戈舍瑞林和绝经后只接受来曲唑的患者中位TTP无显著差别[9.5个月(95%CI,6.4-12.1个月)vs. 8.9个月(95%CI,6.4-13.3个月)](19)。

LH-RH激动剂和AIs的联合应用能够用于他莫昔芬+OFS治疗进展的患者,但期确切治疗作用需要进一步在随机临床实验中观察。

考虑到氟维司群在绝经后乳腺癌中的疗效(105),一些临床实验也在绝经前患者中进行(20,21)。Bartsch等证明在之前应用他莫昔芬和芳香化酶抑制剂联合戈舍瑞林的26名患者在接受氟维司群联合戈舍瑞林的治疗后,有58%的临床获益率:中位TTP是6个月(95% CI,2.4-9.6个月)和OS是32个月(95% CI,14.28-49.72个月)(106)。

在内分泌反应型的转移性乳腺癌,多数的研究发现联合ET和化疗能够提高ORR和TTP,但是不能够提高与年龄无关的OS(22)。关于ET和化疗的序贯或联合治疗还需要临床实验来证明(107)。

在绝经前的患者中还没有发现特定的内分泌耐药机制,所有逆转内分泌耐药的药物都只在绝经后患者中试验过。

结论

目前关于年轻的ER+早期和进展期乳腺癌的治疗都是通过调节雌激素受体的活性(他莫昔芬)或降低雌激素的产生(OFS/OA)。在早期BC仍有几个问题需要回答:(I)使用药物来抑制卵巢功能的治疗时间;(II)序贯化疗和OFS的作用,尤其是那些没有达到CIA的患者;(III)联合ETs的应用(如OFS+他莫昔芬或AIs);(IV)对于高危ER+患者, ET的选择和治疗时间。

在进展期乳腺癌中,ET对长期控制进展缓慢的患者起主要作用,其毒性在大部分时间都是可接受的。

更好的控制早期停经的体征/症状(如BMD,认知问题,生育功能损伤和性功能障碍)和小心监测晚期毒性(如,第二癌症)的工具需要常规的完善和特殊的研究。

对于年轻的乳腺癌的这个复杂的生理,心理及社会生物学模式,需要最好的个体化多中心协作的手段,以期达到最大限度治愈乳腺癌的同时,使那些承担社会和家庭责任的女性由诊断和治疗带来的影响达到最小化。

致谢

声明:本文作者没有利益冲突。

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Cite this article as: Christinat A, Di Lascio S, Pagani O. Hormonal therapies in young breast cancer patients: when, what and for how long? J Thorac Dis 2013;5(S1):S36-S46. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.05.25

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