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AME 科研资讯| 第二代ALK抑制剂治疗ALK重排肺癌的研究进展

Published at: 2015年第1卷第S1期

马丽
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【编者按】肺癌是一种异质性肿瘤,与癌基因和抑癌基因的突变有关。目前针对ALK重排的药物日渐丰富,研究者试图通过寻找新的途径延迟或克服crizotinib的耐药。本文通过解读来自美国哈佛大学的Costa DB教授最新发表在《肺癌转化研究杂志》(TLCR)的一篇综述《Clinical development and approval of second generation ALK inhibitors for ALK rearranged lung cancer》,旨在探讨目前治疗ALK重排NSCLC的瓶颈和新治疗方法的研究进展。

目前,报道指出中NSCLC中ALK与其他基因融合的比率约占5%(包括与EML4、TFG、KIF5B、KLC1等)。ALK的抑制往往伴随着细胞增殖与诱导凋亡级联失活。最早的针对ALK重排的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为美国Pfizer公司开发的克唑替尼(Crizotinib),一种多靶点TKI药物。临床前研究证实其可抑制ALK、肝细胞生长因子(MET)和c-ros癌基因1(ROS1)的活性。早在2010年发表的I期临床试验推荐起始剂量为250mg每天两次,并指出其具有明确的抗ALK重排的NSCLC肿瘤活性,药物反应率(RR)超过55%,中位无进展生存时间(PFS)超过8个月,可延长多程治疗患者的总生存时间。II期临床研究再次肯定了上述结果(PROFILE 1005)。2013年二线随机临床研究III期试验(PROFILE 1007)比较克唑替尼和标准化疗方案(多西紫杉醇或培美曲塞)的疗效,研究指出Crizotinib可明显改善患者预后。Crizotinib与标准化疗药物相比,RR分别为65%和20%,PFS分别为7.7个月和3个月。由于Crizotinib在临床试验中的出色表现,美国食品药品管理局(FDA)于2013年11月20日快速批准Crizotinib用于治疗ALK重排的转移性NSCLC。

Crizotinib的发展和临床应用不仅验证了ALK是NSCLC的一个重要靶点,也暴露了第一代ALK TKI的局限性。其获得性耐药是不可避免的,目前报道认为,主要原因为:(1)ALK激酶区突变,包括看家基因突变L1196M、1151Tins、C1156Y、F1174L和G1202R,改变了药物对肿瘤的抑制效果,这部分可以解释三分之一以上的耐药;(2)其他癌基因的激活,如表皮生长因子受体EGFR等,使细胞增殖信号联级激活;(3)药物药代动力学的原因,由于其药物本身浓度下降或不能透过血脑屏障,中枢神经系统抑制作用差,导致疾病进展。这些原因促使“第二代”ALK TKI的研发。新的抑制剂被设计为对ALK具有更强的活性,同时对ALK激酶突变体也具有抑制作用。最新的第二代ALK-TKI已经开始临床试验,包括Ceritinib和Alectinib。

Ceritinib,之前称LDK378(Novartis制药公司生产),是一种口服ATP竞争性多靶点TKI药物,针对ALK和ROS1重排均有活性。临床前试验指出,Ceritinib对肿瘤的抑制活性是Crizotinib的10倍以上,可抑制大多数Crizotinib的耐药突变。2014年发表了首个I期临床试验主要针对ALK重排的NSCLC患者。FDA批准应用雅培公司生产的Vysis ALK分离FISH探针用于检测ALK重排,此方法应用于PROFILE试验。在接受Ceritinib治疗的130名患者中,68%之前有Crizotinib治疗史,因此试验主要是针对Crizotinib获得性耐药ALK重排的NSCLC患者。Ceritinib最大耐受剂量(MTD)为每日750mg,不良反应为恶心、腹泻和呕吐。值得一提的是Crizotinib耐药的患者接受Ceritinib治疗后,总RR为56%,PFS为6.9个月,未用Crizotinib的ALK重排患者RR为62%,PFS为10.4个月。其对ALK突变(L1196M、1151Tins、S1206Y和G1269A)以及脑转移的患者也有效果。基于上述试验,2014年4月29日,FDA加速批准Ceritinib治疗crizotinib进展或不能耐受的ALK重排转移性NSCLC患者。

另外一个第二代ALK TKI被证实在ALK重排NSCLC患者有显著疗效的是Alectinib(之前称CH5424802,Roche制药公司生产),是一种对ROS1或MET均无活性的ALK TKI。I-II期临床研究指出日本ALK重排患者MTD是300mg每天两次,46例患者中,93.5%达到客观缓解。日本卫生部2014年7月4日批准Alectinib用于治疗晚期ALK重排NSCLC患者,这个药物已经被FDA批准治疗Crizotinib治疗失败的NSCLC患者。

在过去五年里,ALK重排NSCLC的靶向治疗研究如火如荼,多个ALK抑制剂得到FDA的快速批准。第二代ALK TKI药物(Ceritinib和Alectinib)可能会增加Crizotinib治疗进展患者的获益。这些药物正在进行一线头对头的研究,分析之前未接受ALK TKI治疗的NSCLC患者的疗效。然而,第一代和第二代ALK TKI 药物单药治疗对ALK重排的患者仍不能保证疾病的持续控制。对于Ceritinib,已有数据表明ALK-G1202R和F1174V/C突变是Ceritinib的耐药突变,中位PFS不到7个月。进一步筛选突变、致癌基因旁路信号和在中枢神经系统缺乏药代动力学作用很可能导致对Crizotinib、Ceritinib和Alectinib的耐药。真正使ALK重排NSCLC个体化治疗最大化,需要学术界和医药企业共同研发更有效的ALK TKI药物(比如Pf-06463922被设计成ALK/ ROS1 TKI可增加中枢神经系统的通透性),同时设计临床试验联合其他治疗(如不同的TKI,细胞毒性药物或免疫制剂)可能会获得更好的疗效。

2014年,一些新诊断有ALK重排的NSCLC患者有机会接受多程ALK TKI治疗,可延长中位生存时间至2年以上。未来,ALK重排肿瘤研究应重点解决当前未解决的临床问题,包括ALK TKI在早期肿瘤(I-III)中治疗方案的作用,改善CNS疾病的治疗,以及寻找新的治疗策略有效延迟或克服第一代和第二代ALK抑制剂的耐药。

作者| Daniel B. Costa,美国哈佛医学院,贝斯以色列女执事医疗中心,血液肿瘤科。

编译| 马丽,博士,北京胸科医院肿瘤内科医师,从事肿瘤生物靶标的检测与靶向药物治疗的临床意义研究,发表论文20余篇,其中10篇被 SCI 收录,AME 学术沙龙成员。

本文题图来自网络。

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点击【链接】查看或下载英文原文。http://www.tlcr.org/article/view/3041

DOI:10.3978/kysj.2014.1.356

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