综述

遗传学家在年轻乳腺癌治疗中的作用

Published at: 2014年第1卷第12期

Ashley H. Woodson 1 , Jessica L. Profato 1 , Kimberly I. Muse 1 , Jennifer K. Litton 1
1 Department of Breast Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas 77030, USA

摘要

遗传学专业人士通过为年轻乳腺癌患者提供咨询服务而发挥着重要的作用。咨询服务所解决的问题包括癌症的遗传倾向,在遗传性癌症中生育和生殖的选择,以及早期乳腺癌的病史对患者近亲的影响。 一个完整的风险评估与咨询要涉及患者的个人及家族史,特别要注意那些可能决定是否需要行基因检测的良性和恶性疾病史。遗传学专业人士,尤其是遗传顾问,还要关注患者及家庭成员的身体状况和情绪变化对癌症风险增加的影响。


对于年轻乳腺癌患者的治疗,遗传学专业人士的作用越来越得到重视。遗传学专业人士在这里被定义为遗传学家、遗传顾问或是经过临床癌症遗传学专业训练的保健人员。他们为患者提供的服务超出了对患者本人乳腺癌的治疗,还包括为患者的家属将来如何预防乳腺癌的发生提供指导。

在2012年,将近每200名40岁以下的女性就有1人被诊断为乳腺癌 (1)。在乳腺癌的概念中,“年轻女性”一般定义为40岁以下。针对这部分患者的治疗,需要面对一些特殊的考虑与挑战,包括与治疗相关的不孕,治疗期间或之后怀孕,以及与绝经后乳腺癌患者相比,患遗传性乳腺癌的可能性更大 (2,3)。美国国立综合癌症网络 (NCCN) 指南中建议诊断乳腺癌时为50岁或以下的女性均需要接受进一步的遗传风险评估 (4)。这种遗传风险评估包括对个人及家族中几个遗传性癌症综合征病史的评估。在获得详细的个人和家族乳腺癌病史后,遗传学专业人士会向患者提出其存在的潜在健康风险,以及如何使其和家人降低这种风险。在这里,我们就与年轻乳腺癌相关的遗传综合征进行综述,说明乳腺癌风险模型的应用,并探讨对年轻乳腺癌患者及其家人的建议和潜在干预措施。

与乳腺癌相关的遗传性遗传综合征

由于遗传性乳腺癌综合征的复杂性,年轻的乳腺癌患者可能会受益于来自经过训练的遗传学家或遗传顾问的风险评估。风险评估包括通过评价个人史及家族史来决定是否需要进行基因检测。在乳腺癌家族史中缺乏可识别的遗传学因素下,遗传学专业人士会根据家族史来指导管理,并建议患者及其家人进行乳腺癌筛查 (5)。

这个过程包括从患者处收集其所有家庭成员的医疗信息,无论是否对结果有影响。这些信息将用来建立一个包括三至四代的详细谱系,包括一级亲属(即父母、兄弟姐妹和子女)和二级亲属(即姨、叔叔、侄女或外甥女、侄子或外甥和祖父母)。当收集到与癌症相关的医疗和家族史,遗传学专家会进一步确证癌症的类型,诊断时的年龄,原发肿瘤的数目,原发及转移肿瘤的位置,病理类型以及之前的治疗方案 (6,7)。在风险评估中还可能包括其它特定疾病的信息,如良性肿瘤病史及非肿瘤疾病,如甲状腺功能低下、甲状腺肿、纤维囊性乳腺病,以及皮肤科疾病,像毛发膜细胞瘤、肢端角化症、纤维性毛囊瘤等 (8)。遗传学专业人士会通过这些信息来决定患者及其亲属是否适合基因检测。基于谱系分析,遗传学专业人士来估计通过基因检测能够确定出一个特定基因突变的可能性 (9)。使用患者提供的信息进行遗传风险评估有一些已知的局限性,比如癌症家族史的不准确性,尤其是在小型家庭和收养家庭中对远房亲属信息采集的不完整 (10-13)。

遗传性乳腺癌的绝大多数是指由于BRCA1和BRCA2突变引起的遗传性乳腺癌和卵巢癌(HBOC) (14)。在大约1/800到1/400的个体中存在BRCA突变,在犹太人祖先中更是可高达1/40 (14-18)。有BRCA突变的女性一生中患乳腺癌的风险可高达80%,患卵巢癌的风险可达45% (19,20)。在这一人群中发生男性乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌等其他恶性肿瘤的风险也会增高 (21)。尽管大部分遗传性乳腺癌与HBOC有关,但BRCA1、BRCA2阴性也可能是无意义的,因为阴性结果也不能排除这些年轻乳腺癌患者具有乳腺癌的一种潜在的遗传形式 (22)。

一些不太常见的遗传性乳腺癌综合征也应该被考虑在内,对于罕见的情况更应该对个人和家族史进行详细的调查。TP53基因突变引起的Li-Fraumeni综合征可在1%的乳腺癌患者中出现 (23)。TP53基因突变还与一些其他癌症的风险增加相关,包括肉瘤(软组织和骨)、脑瘤、白血病和肾上腺皮质肿瘤 (24)。尽管很难确定,但TP53突变的个体一生中患癌症的几率可能高达85% (25,26)。很多时候,癌症的发病年龄,尤其是乳腺癌,要比在普通人群中观察到的年轻很多 (23,24)。近期的研究和更新的NCCN指南提出对35岁及以下的乳腺癌患者,若BRCA1和BRCA2突变阴性,应进行TP53基因检测 (27,28)。

今后对于年轻乳腺癌的遗传学评估可能包括Cowden综合征(PTEN基因相关)、黑斑息肉病(STK11基因)或遗传性弥漫型胃癌(CDH1基因)(29-31) 的检测。虽然这些综合征的发病率低于1/150000,但每个综合征都会使乳腺癌和其它恶性肿瘤的风险增加,其中一些还被认为可以用来筛查患者及其高危亲属。

尽管已经确定了很多在遗传性乳腺癌中高度外显的基因,但大部分乳腺癌病因仍然无法解释 (32,33)。近期的研究综述了中度或低度外显的乳腺癌易感基因如ATMCHEK2BRIP1PALB2RAD50,提示这些基因可以解释一些家族性乳腺癌的病例 (34,35)。对于低度外显的基因,其携带者发生乳腺癌的风险还没有确定,因此还缺乏对这些个体及其家庭成员的标准化的临床管理办法,以及这些基因检测是否有益的证据 (32,36)。

遗传风险评估与基因检测

对年轻乳腺癌患者的遗传风险评估要包括评估进行一个或是多个遗传性癌症综合征基因检测的适应证。NCCN指南指出无论有无乳腺癌家族史,建议45岁以下的患者进行BRCA检测。指南还规定35岁以下BRCA1/2基因检测阴性的乳腺癌患者应该进行TP53检测以排除Li-Fraumeni综合征 (28)。尽管患病年龄是进行基因检测的一个依据而不需考虑家族史,但遗传学专业人士也会通过了解女性患者的家族史来确保进行最恰当的基因检测。遗传学专业人士还必须保证进行了所有应做的检测并审阅其报告。过去因为临床所限,很多做了BRCA基因检测的年轻女性没有进行大基因组重排分析 (large genomic rearrangement analysis)。在这种情况下,遗传学专业人士可能会加做其他的检测来彻底排除遗传性癌症的可能 (37,38)。如果现有的基因检测无法找出年轻女性的癌症的遗传解释,遗传学专业人士还会与患者和其家人一起讨论DNA库和一起寻找其他研究机会 (9)。由于经常会有新的基因检测手段出现并可能为患者和/或其家人提供额外的信息,因而鼓励患者与遗传学专业人士保持联系 (39)。

在讨论基因检测时,遗传学专业人士解释的内容应包括检测的风险、受益以及局限性,知情同意,测试结果的意义。一项基因检测的可能结果包括阳性、真阴性、无意义阴性以及不确定意义变异 (VUS)。阳性结果表示已确定在一个致癌基因中存在有害性或致病突变,说明患癌症的风险增加。真阴性结果表明个体接受了针对某一已知遗传致病突变的位点特异性基因分析,发现其不是突变携带者 (8,9)。无意义阴性结果表示在个体或家族中虽然没有检测到已知的基因突变,但仍考虑癌症的遗传因素存在 (8,9)。无意义结果可能是对一个不适合进行基因检测的家族成员进行检测获得的结果。对一个癌症史高度可疑为遗传性癌症综合征的个体进行基因检测时,结果往往是最有意义的。这个人可能是家族中最年轻的乳腺癌患者,或是与相关家族史关系最密切的人。尽管被诊断为早发性乳腺癌,或是有乳腺癌和卵巢癌家族史,这些年轻的女性不一定会有BRCA基因突变 (40)。当出现无意义阴性结果时,遗传学专业人士必须在这个测试结果的背景下重新评估个人和家族史。举例来说,遗传学专业人士会考虑患者是否为一种拟表型,意思是遗传性乳腺癌家族中的一个散发病例,或是家族史代表了一种癌症的家族聚集性 (41,42)。对遗传学专业人士来说在测试前、测试后的咨询中对患者进行教育是很重要的,这样能让患者充分理解无意义阴性结果的含义和可能的解释 (43)。

对复杂的测试结果给以准确的解释和说明是非常必要的,尤其是出现不确定意义变异 (VUS) 时。VUS是一种基因的突变,可能是致病性的,也可能是一种良性的多态性 (8)。通常情况下,没有足够的数据能决定某个特定基因的突变是否与患癌症的风险增高有关。所以当一个人出现VUS时其临床意义不明,也无法给出明确的医疗处理建议 (8)。遗传学专业人士会帮助患者了解VUS的复杂性,并协助他们做出相关医疗处置的决定 (44)。                                                                                                    

风险评估模型

现在已经开发出了很多风险模型用来帮助确定一个人拥有有害生殖细胞突变的可能性,而该突变使他/她患癌症的风险增加,这些结果被用来支持通过谱系分析完成的遗传学风险评估。这些模型也可以在排除常见的遗传学综合征后,只依靠家族史来评估个人患乳腺癌的风险。比如有计算BRCA1BRCA2突变可能性的模型包括犹他州盐湖城Myriad遗传实验室提出的突变发生表,而BRCAPRO、BOADICEA和Penn II风险模型通常用来估计患者的概率区间 (45-49)。依据一个特定家庭提供的资料不同可选用不同的模型。例如BRCAPRO是一种基于一、二级亲属的乳腺癌和卵巢癌家族史,利用贝叶斯分析计算BRCA基因突变几率的数学模型 (46)。BOADICEA模型是英国开发的基于人口学研究的模型,用于评估乳腺癌和卵巢癌患者,这个模型整合了基因修复的可能性和风险评估中与BRCA相关癌症(如前列腺癌、胰腺癌及男性乳腺癌)的所占比例 (41,47,48,50)。每个模型都有其独特的优势和局限性,用来支持遗传学专业的临床判断 (51)。并不是每个遗传性癌症综合征都有适合的风险模型,因此原始文献也可能用来协助风险评估。例如,一种评分系统和一种在线工具可以依据有无Cowden综合征相关的特点来评估PTEN突变的风险 (52)。

也有其他经验性风险评估模型可以依据特定个人及家族史中的危险因素来评估女性患乳腺癌的风险,其中包括美国国家癌症研究所网站中的Gail模型,Claus模型和Tyrer-Cuzick模型 (5,53,54)。这些模型被设计用来评估有年轻乳腺癌患者的家庭中未受影响的成员,提出管理建议,但每个模型都依据不同的标准。Gail模型可依据个人的危险因素确定一个女性患乳腺癌风险的增加,如年龄、乳腺活检的病史,并可以指导他莫昔芬的使用。Claus模型与之不同,它将一级、二级亲属的乳腺癌家族史列入考虑范畴,其评估结果可能会增加乳腺癌的筛查,例如行乳腺MRI检查 (55,56)。一级、二级亲属中有越年轻的乳腺癌患者,则其更加可能被建议行更多的乳腺检查 (5)。Tyrer-Cuzick模型同时利用个人危险因素和家族史来评估个体BRCA基因突变概率以及BRCA突变阴性时一生中患乳腺癌的风险,这个模型同时包括了低外显基因突变概率的估算,这一点与其他模型不同 (54)。

可能的建议及干预措施

确定了有遗传性癌症的女性可能被给予治疗计划、手术选择,和/或筛查及管理方面的建议。遗传学专业人士会依据基因检测结果和/或癌症风险评估模型为全家人提供指导建议 (8)。一个被检测出某个特定基因 (BRCA1/2TP53PTEN)突变阳性的年轻女性会得到相应遗传性癌症综合征的处理建议。在美国处理指南的来源包括NCCN及美国癌症协会 (8)。不幸的是,很多遗传性癌症综合征因为罕见及缺乏筛查方式而缺少特定的处理指南。这些建议经常由HBOC的指南扩展而来,但其效果因综合征和/或家庭的癌症风险不同而存在差异 (8)。

虽然只有一小部分年轻乳腺癌患者被证实患有遗传性癌症综合症,但他们中的大多数基因检测都是阴性结果。对于出现无意义阴性结果的家庭,遗传学专业人士通常依据家族史提供的经验性风险数据,使用Claus或Tyrer-Cruzick模型,做出筛查及管理建议 (8)。对于年轻乳腺癌患者的未受影响的近亲的筛检建议包括定期的乳房自检、临床检查、早期的钼钯检查,和/或进一步的乳腺MRI检查,这是由于因为她们患遗传性乳腺癌的风险较高 (57)。筛查开始的时间通常基于家族中最年轻的乳腺癌患者诊断时的年龄(即开始乳腺钼钯检查的时间比家族中最年轻的乳腺癌患者诊断时的年龄提前10年)(58,59)。

对患有遗传性或家族性乳腺癌的年轻女性的管理还会包括一些潜在的干预措施,包括加强乳腺筛查、手术预防策略以及化学预防 (57)。如果女性被诊断为遗传性癌症综合征,那么她患其他恶性肿瘤的几率也会升高,包括卵巢癌、子宫内膜癌、结肠癌、甲状腺癌、黑色素瘤及胰腺癌等。根据临床遗传学特征,患者可能需要更个体化的筛查建议 (60)。这些建议往往遵从一些指南共识(像NCCN),或是在缺乏指南时依赖临床判断及相关的医学文献。这些建议可能包括每年的皮肤病评估、结肠镜检查、甲状腺癌筛查或其他相关测试 (4,8)。

除了对年轻乳腺癌患者的直接管理以外,还要考虑生育功能的保留及以后怀孕的问题。美国临床肿瘤协会认为在开始制定治疗计划时就应该讨论患者生育功能保留的问题 (61)。作为多学科合作的一部分,遗传学专业人士可能是最早加入制定这些年轻患者治疗计划的人员之一,他们能够尽早的推荐患者找生殖内分泌专家就诊 (62)。针对年轻女性遗传性癌症综合征的遗传学咨询也会涉及到保留生育功能的问题,后代可能的遗传风险以及生育选择,如胚胎植入前遗传学诊断 (PGD) (63)。PGD是通过在体外受精获得的胚胎上进行的一种早期产前诊断方式,可以对胚胎进行特定的遗传学疾病检测。如果胚胎被发现携带了有问题的基因表达,则可以选择未受影响的胚胎植入 (64,65)。

无论是遗传性癌症高风险的个体,还是医疗服务提供者,对于PGD的知识都很缺乏 (66,67)。Julian-Reynier以及他的同事调查了近400名未患病的BRCA阳性携带者,发现85%的患者希望了解有关产前诊断的信息。患者还希望在基因检测结果出来的同时得到由癌症遗专家提供的PGD信息 (68)。这些凸显了对患者进行教育的重要性,但现在还没有标准的临床实践或是专业的指南以供人们学习PGD相关知识 (69)。

年轻女性遗传性乳腺癌的内容是非常复杂的,需要很多不同专业的医生的共同关注。遗传学专业人士负责告知这些患者她们的临床状况 (8)。通常遗传学专业人士会将患者转诊至相应的医疗专业人员,以便讨论针对特定遗传性综合征的筛查和/或预防性手术 (8)。

识别一个家族是否有遗传性癌症综合征不仅关系到家庭成员的身体健康,而且还会影响到他们的心理健康、精神状态。遗传学专业人士,尤其是遗传咨询师,需要负责应对基因检测结果可能造成的医疗和心理学影响 (8),解决患者可能的心理问题,如对癌症的担心、焦虑、抑郁、愤怒、恐惧、负罪感,家人的癌症经历,风险认知,社会压力,支持网络和家庭网络,家人间的沟通,以及对基因检测的准备 (8)。现在已经推荐在基因检测进行前进行心理评估,以了解病人的焦虑程度,因为已有研究表明测试前的高度焦虑与测试后更高程度的焦虑相关 (70)。在癌症高风险的家庭中,遗传咨询师通常要评估患者的心理需求,并为社会心理应答提供协助管理 (71)。针对年轻遗传性乳腺癌患者的心理社会需求已有一些方法来应对,如提供情感支持,减少孤立,巩固现有的支持网络,建立新的支持干预(如多家庭的支持网络)(72)。有人认为对这些患者提供的正式的支持服务很难获得或者还没用被充分利用 (72)。如果这种支持可用,遗传咨询师会向患者介绍支持团体和其它资源,包括同行的支持,基于互联网的支持组织,以及遗传性癌症患者间的聚会 (73,74)。基于网络的支持团体已被证明有助于减少心理压力 (75)。一些个体,尤其是年轻女性,可能需要更多的长期支持服务。在这些情况下,遗传学专业人士通常根据患者的需求不同,建议患者进行长期心理治疗,或转诊至婚姻及家庭治疗师、社工、性康复咨询师 (72)。年轻的遗传性乳腺癌患者独特的心理社会需求还包括迫切的需要找到生活伴侣并组建家庭。这种迫切的需求可能来自于手术的影响,基因检测结果对关系建立的影响(家庭和社会关系),对后代的影响,性生活障碍,对事业的影响,以及其他有关的情况 (76-78)。基于这些独特而复杂的挑战,年轻女性更需要长期支持并转诊至心理治疗服务。

遗传学专业人士另一个独特的作用体现在识别高危的亲属,帮助家庭成员间互相沟通基因检测的结果和癌症风险。遗传学专业人士首先分析家族史(谱系),讨论最有可能的遗传起源(例如父系、母系,或新发的)。如果依照家族史无法明确突变的起源,遗传学专业人士将指定亲属进行检测来确定特定遗传性癌症综合征风险的来源。

遗传学专业人士有责任告知他们的患者其检测结果给家庭带来的影响,同时也要保护患者的隐私 (79,80)。若患者的检测结果为阳性,强烈建议通知可能会从基因检测中获益的高危的亲属 (8)。遗传学专业人士同时告知患者阴性的基因检测结果(无意义阴性或真阴性)仍可能影响其亲属进行基因检测和/或医疗管理的决策 (81)。基因检测阴性患者的亲属需要了解仍存在乳腺癌风险增加的可能。在这种情况下,正如之前提到的,风险模型,如Claus模型,可以用来决策女性近亲(女儿,姐妹、母亲)是否需要增加乳腺癌筛查项目 (5)。

与家庭成员相互交流遗传性癌症的信息及潜在的癌症高发风险对于患者来说可能会带来情感上巨大的压力 (82)。遗传学专业人士,尤其是遗传咨询师,在患者和其高危亲属的沟通中发挥着重要作用 (71)。在基因检测结果出来后的遗传咨询,会使更多的患者亲属了解到自身的遗传风险 (83)。

后续的支持通常包括可以在家庭成员中分享的资料和书面材料,例如家庭的总结性材料和教育材料 (81)。男性和女性亲属都要知情,但患者更倾向于向女性亲属告知基因检测结果 (84),这可能是因为对女性患乳腺癌风险增加的关注造成的。遗传学专业人士有责任教育他们的患者,男性患癌症的风险增加也与很多遗传性癌症综合征有关,并鼓励患者同时告知男性和女性亲属 (81)。

此外,很多年轻乳腺癌患者都有小孩,因此向儿童讲解基因检测结果是另一个挑战。何时向孩子告知基因检测结果依赖于特定的遗传性癌症综合征。举例来说,家长可能会愿意告诉孩子他们的TP53突变检测结果,并希望孩子也进行TP53突变检测,因为该基因的突变往往提示某种儿童期癌症的风险增加。相比之下,若是BRCA突变则可以等孩子年龄更大一些再告知,因为由于该检测结果对儿童缺乏临床意因而不推荐对未成年人进行该检测。遗传学专业人士,多数情况下是遗传咨询师,提出父母和子女间关于基因检测结果沟通的问题,并对其是否与子女共享信息带来的潜在影响提供预期指导 (85)。

总结

遗传学专业人士在对可能患遗传性癌症综合征的年轻乳腺癌患者的帮助中发挥了重要作用。为了给这部分患者提供最好的服务,遗传学专业人士应当为她们做一份癌症遗传风险评估,这样可以为患者个人和其家庭病史提供详细的评价,从而决定是否需要行基因检测。教育和咨询辅导,对于那些需要了解检测结果对她们及其家人可能存在的影响的年轻女性是必不可少的。

遗传学专业人士可以基于基因检测结果提出癌症筛查建议和管理指导。其目的是预防今后恶性肿瘤的发生,保证任何恶性肿瘤即使出现也能够早期诊断。遗传学专业人士的作用是独特的,他的意义超越了目前的癌症诊断,而将关注点投注于年轻女性其及家人未来的健康和福祉上面。

致谢

声明:本文作者无需要回避的利益冲突。

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译者:刘淼,彭媛

Cite this article as: Woodson AH, Profato JL, Muse KI, Litton JK. Breast cancer in the young: role of the geneticist. J Thorac Dis 2013;5(S1):S19-S26. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.04.13

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